Sinds het begin van de geneeskunde is de standaard voor het bekijken van lokale doorbloeding onveranderd gebleven. De wens om ‘intra-operatieve perfusie te zien’ is nooit groter geweest met het groeiende begrip dat voldoende perfusie een essentieel aspect is van de orgaanfunctie of bijvoorbeeld wondgenezing. Dit speelt daarom een sleutelrol in het reduceren van mortaliteit en morbiditeit bij een groot aantal ziektebeelden. De huidige beoordeling van perfusie wordt uitgevoerd door het blote oog van de chirurg en is over het algemeen gebaseerd op subjectieve klinische indicatoren van weefselvitaliteit (bijvoorbeeld de kleur van het weefsel, bloeden van de verwijderde randen of pulsatieve beweging van het weefsel).
Het resultaat hiervan, soms slecht gedefinieerde visuele aanwijzingen, is het specifieke “fingerspitzengefühl” van de chirurg dat lang duurt om te ontwikkelen en aan het einde van zijn of haar carrière verloren gaat. De hoge mate van subjectiviteit van de chirurgische beoordeling van perfusie, maar ook en vooral het in veel gevallen niet goed kunnen beoordelen met het blote oog, vraagt om een objectieve beeldvormingsmethode die real-time beeldvorming van perfusie in organen en weefsels mogelijk maakt. Perfusiebeeldvorming is van belang in veel medische disciplines, omdat de toestand van de perfusie aangeeft hoe het weefsel van belang functioneert. Een verstoring van de normale perfusietoestand is een aanwijzing voor een aanstaande ziekte, onmiddellijke of bedreigende verlies van (organen)functie of zelfs het begin van een chronische ziekte.
De start-up LIMIS Development uit Leeuwarden vertelt over de ontwikkeling en validatie van een nieuwe multi-orgaan perfusie beeldvormingsapparatuur op basis van laser speckle beeldvorming. Dit nieuwe apparaat, genaamd PerfusiX-Imaging®, is ontworpen om chirurgen in staat te stellen real-time de perfusie van weefsels te zien tijdens een operatie. De ontwikkeling van laparoscopische LSCI is ingegeven door het verlangen van chirurgen om de incidentie van ernstige complicaties in colorectale chirurgie, zoals naadlekkage, te verminderen.
Unmet medical need: doorbloeding bekijken om naadlekkage te voorkomen
In 2014 heeft oprichter Hessel Bouma interviews gehouden met chirurgen om te achterhalen wat de grote behoeften waren in de chirurgie. Dit werd gedaan vanuit een drive voor innovatie in de chirurgie. Tijdens deze interviews werd een belangrijk probleem benoemd, namelijk complicaties bij darmtumor operaties, die wereldwijd 8% van de darmoperaties treffen en leiden tot naadlekkages. Dit is een zware complicatie die leidt tot ernstige ziekte bij de patiënt, een mogelijke heroperatie en zelfs overlijden van ongeveer 10% van de patiënten.
Naadlekkages bij darmtumor operaties zijn niet alleen levensbedreigend voor patiënten, maar kunnen ook leiden tot aanzienlijke kosten voor de gezondheidszorg. In Nederland kunnen de kosten voor de behandeling van een naadlekkage oplopen tot wel €35.000. Daarnaast kunnen patiënten met deze complicatie ook langdurig op de intensive care moeten verblijven, wat kan leiden tot extra kosten en een verhoogd risico op andere complicaties. Het voorkomen van naadlekkages is dus niet alleen van levensbelang voor patiënten, maar kan ook bijdragen aan het verminderen van de druk op de gezondheidszorg en het terugdringen van kosten.
Naadlekkage kan veroorzaakt worden door meerdere factoren, maar LIMIS heeft zich gefocussed op factoren die kunnen worden verbeterd door het chirurgisch team. Ze kwamen erachter dat deze factoren veelal eindigen met één gemene deler; slechte doorbloeding. Een verminderde doorbloeding op te plaats van de darmnaad zorgt ervoor dat het weefsel onvoldoende zuurstof en voedingstoffen krijgt, waardoor het minder goed kan herstellen. Met andere woorden, het zelfhelend vermogen van het lichaam kan niet opgang komen. Hierdoor wordt de darmnaad minder sterk en kan er na de operatie een lek ontstaan.
Door de chirurg de mogelijkheid te geven om de doorbloeding tijdens de operatie te bekijken, kan de darmnaad op de, voor de individuele patiënt, meest optimale plaats worden gelegd. Hiermee hoopt de start-up de hoeveelheid naadlekkage te kunnen reduceren. Visualisatie van de mate van doorbloeding tijdens de operatie wordt daarom zeer gewaardeerd door chirurgen.
Hoe worden de doorbloedingsplaatjes gemaakt?
Om de doorbloeding intra-operatief te kunnen visualiseren maakt PerfusiX-Imaging gebruik van Laser Speckle Contrast Imaging (LSCI). LSCI is een methode die in staat is om minuscule bewegingen te detecteren, en in het biomedische gebruik is het in staat om de beweging van rode bloedcellen te detecteren. Het werkt door het gebruik van een laser die op het te onderzoeken weefsel wordt gericht. Wanneer het diffuus laserlicht op een weefsel valt, ontstaat er een interferentie patroon. Dit patroon bestaat uit lichte- en donkerevlekken, ook wel laser speckles genoemd. Wanneer er beweging gedetecteerd wordt, bijvoorbeeld door de bloedstroom, verandert het patroon van speckle. Dit komt doordat de beweging van de bloedcellen het licht reflecteert (scattered) en daardoor het patroon verstoort. LSCI meet deze veranderingen in het speckle patroon en vertaalt dit naar een afbeelding van de bloedstroom door te kijken naar de vervaging van de speckles.
Een groot voordeel van LSCI is dat het niet-invasief is, dat er geen contrastvloeistof nodig is, en zonder contact met het weefsel kan worden toegepast. Hierdoor is het een veilige en gebruiksvriendelijke methode om de bloedstroom in weefsels te meten. Daarnaast is LSCI ook in staat om de bloedstroom in real-time te meten, waardoor het zeer geschikt is voor gebruik tijdens chirurgische ingrepen.
Een van de belangrijkste focuspunten van LIMIS tijdens de productontwikkeling van PerfusiX-Imaging was om de ervaring van de chirurg niet te veranderen. Er is gekozen om dezelfde laparoscope te gebruiken die de chirurgen al kennen en vertrouwen, waardoor de drempel om over te stappen naar de nieuwe technologie laag is. Bovendien is het apparaat ontworpen om te werken met veel standaard beschikbare laparoscopische apparatuur zoals die van Olympus, Storz en het Davinci SI systeem van Intuitive. Dit betekent dat chirurgen hun huidige apparatuur kunnen blijven gebruiken en geen dure nieuwe apparatuur hoeven aan te schaffen om PerfusiX-Imaging te kunnen gebruiken. Deze aanpak zorgt voor een soepele integratie van de nieuwe technologie in de bestaande chirurgische praktijk en minimaliseert de kosten en de tijd die nodig is om de nieuwe technologie te implementeren.
Al met al is PerfusiX-Imaging een krachtige beeldvormingstechniek die op niet-invasieve wijze de bloedstroom in weefsels kan meten en visualiseren. In het verleden is laser speckle toegepast voor het bekijken van doorbloeding van verschillende weefsel, echter nog nooit tijdens knoopsgatchirurgie.
Productontwikkeling en klinisch onderzoek
Na intensief experimenteel onderzoek in samenwerking met de NHL-Stenden-Computer Vision groep, chirurgen van Heelkunde Friesland en het Medisch Centrum Leeuwarden (MCL), hebben we de optiek en beeldstabilisatie van onze LSCI-technologie verder verbeterd. Dit heeft geleid tot het succesvol demonstreren van ons proof of principle en de publicatie van de “first-in-human” laparoscopische LSCI-metingen in een wetenschappelijk artikel. Met deze positieve resultaten zijn we vervolgens gestart met de ontwikkeling van een daadwerkelijk medisch product, in samenwerking met onze developmentpartner ZiuZ-Visual Intelligence.
Het eerste prototype werd uitvoerig getest in klinisch onderzoek, waarbij chirurgen zeer enthousiast waren over onze LSCI-methode. Ze konden de mate van doorbloeding van de darm duidelijk zien, wat met het blote oog hiervoor niet mogelijk was. Daarnaast gaven zij aan dat zij in ongeveer 20% van de operaties de darm op een beter doorbloede plek hadden willen doornemen. Gedurende deze ontwikkelingsfase werkten we ook samen met het UMCG (prof. dr. G.M. van Dam) en de Rijks Universiteit Groningen-Campus Fryslân (Prof. dr. E.C. Boerma). Dr. Heeman van LIMIS publiceerde over de diverse onderzoeken en was spreker op internationale congressen.
Deze inspanningen werden beloond toen LIMIS de “Most Innovative Contribution to the Congress” award won tijdens het Europese Congres voor Endoscopische chirurgie (EAES) vorig jaar. Om ons product verder te ontwikkelen, werkten we naast ZiuZ uit Gorredijk ook samen met Sioux Eindhoven, Pezy Groningen en BrightBird Groningen. Bovendien hebben zijn er twee octrooien verleend voor de technologische hoekstenen van onze technologie, die momenteel wereldwijd worden geregistreerd.
(A) Perfusiebeelden van de menselijke hand en nagelriem.
(B) Perfusiebeelden van een ex vivo geperfuseerde varkensnier waarbij een groot perfusietekort wordt aangegeven.
(C) Witlichtbeelden van een anastomose in de dunne darm van een varken.
(D) Perfusiebeelden van een anastomose in de dunne darm van een varken waarbij het goed- en slecht doorbloede weefsel duidelijk zichtbaar is.
(E) Witlichtbeelden van een menselijke dunne darm waarbij er geen duidelijk verschil in perfusie zichtbaar is.
(F) Perfusiebeelden van de dikke darm waarbij het waterscheidingsgebied duidelijk zichtbaar is.
Funding
Het verkrijgen van financiering is een bekende uitdaging voor start-ups. Bij het ontwikkelen van LSCI was dit niet anders. In de eerste fase werden voornamelijk de Friese Ontwikkelings Maatschappij (FOM), het MCL, Stichting LIMIS en de oprichter ondersteund door een innovatiesubsidie van EFRO Europese Unie/SNN. Het was dankzij deze initiatieven dat het mogelijk werd om het project van de grond te krijgen en de eerste exploratieve hoog risico fase te voltooien. Voor de volgende fase kwam financiering van dezelfde partners en daarnaast ook van ZiuZ, opnieuw met steun van een innovatiesubsidie van EFRO Europese Unie/SNN, aangevuld met een subsidie van de Provincie Friesland. Deze financiering gaf de mogelijkheid om de volgende stappen in de ontwikkeling van de technologie te zetten. Hiermee is de ontwikkeling tot aan de nul-serie van het apparaat gefinancierd.
Momenteel loopt er een derde financieringsronde die veelbelovend lijkt te zijn. Er is veel interesse en commitment van verschillende partijen. Het verkrijgen van deze financiering stelt LIMIS in staat om hun ambitieuze plannen voor de toekomst te realiseren en de impact van hun technologie op de medische wereld te vergroten.
Next steps
PerfusiX-Imaging is momenteel bezig met de laatste fase van de productontwikkeling en werkt aan de voorbereiding van medische certificatie in zowel Europa als Amerika. Het proces van MDR-certificatie in Europa is tegenwoordig echter een lang traject, omdat bestaande medische producten opnieuw gecertificeerd moeten worden vanwege nieuwe en strengere Europese regelgeving. Dit heeft geleid tot lange wachtrijen en vertragingen bij de Europese Notified Bodies. Desondanks is de planning dat PerfusiX-Imaging eind dit jaar het product zal introduceren in de Verenigde Staten, dankzij de inzet van projectpartner ZiuZ.
Daarnaast trekt de perfusie-visualisatie technologie van PerfusiX-Imaging ook internationale belangstelling. Momenteel worden er gesprekken gevoerd over mogelijke samenwerkingen en toepassingen van de technologie. Ook wordt er gewerkt aan een nieuw project, maar de details daarvan zijn nog vertrouwelijk en worden op een later moment bekendgemaakt in een ander artikel. Meer informatie?
Heeft u vragen of opmerkingen voor LIMIS dan kunt u contact met hen opnemen door te mailen naar info@limis.com
