Preterme en zieke pasgeborenen behoren tot één van de meest kwetsbare patiëntengroepen. Veel voorkomende complicaties zijn geelzucht en bloedarmoede; aandoeningen die samenhangen met respectievelijk verhoogde bilirubine- en verlaagde hemoglobineconcentraties in het bloed. Daarom worden deze patiëntjes vaak geprikt, soms tot wel drie keer per dag. Een voor de hand liggende vraag is: kan dit dan niet niet-invasief?
Inleiding
Tot nu toe was het antwoord op bovenstaande vraag altijd: helaas maar een beetje. Zogeheten transcutaanmeters relateren de absorptie van licht in de huid aan de concentraties bilirubine en hemoglobine in het bloed, met behulp van optische spectroscopie. Het probleem is echter dat deze methode niet nauwkeurig genoeg is om de bloedafnames daadwerkelijk te vervangen. Daarom wordt er nu hard gewerkt aan de ontwikkeling van een veelbelovende nieuwe vorm van optische spectroscopie: laag-coherente spectroscopie (LCS). Met LCS kunnen waarschijnlijk wél alle prikken vervangen worden.
Geelzucht en bloedarmoede bij pasgeborenen
Gemiddeld duurt een zwangerschap 40 weken. Een te vroeg geboren baby komt in aanmerking voor medische behandeling vanaf een zwangerschapsduur van 24 weken. Vanaf dat moment wordt alles op alles gezet om de pasgeborene zo gezond mogelijk op te laten groeien. Maar dit gaat helaas niet zonder slag of stoot: preterme pasgeborenen hebben te maken met veel medische complicaties, omdat hun orgaanfuncties bij de geboorte nog niet volledig ontwikkeld zijn.
Ongeveer 80% van deze groep patiënten lijdt aan geelzucht en/of bloedarmoede. Bij beide aandoeningen is het bloedbeeld verstoord: geelzucht uit zich in verhoogde bilirubineconcentraties, bloedarmoede in verlaagde hemoglobineconcentraties. In de meeste gevallen zijn deze aandoeningen relatief onschadelijk, maar in enkele gevallen zijn de gevolgen zeer ernstig. Ernstige geelzucht (hyperbilirubinemie) kan leiden tot irreversibele hersenschade (kernicterus). Een verstoorde zuurstofafgifte ten gevolge van ernstige anemie kan eveneens de oorzaak zijn van hersenschade, alsmede schade aan andere organen. Daarom is het van levensbelang dat de bilirubine- en hemoglobineconcentraties in het bloed nauwkeurig worden gevolgd. De huidige medische standaard voor deze diagnose is bloedafname – veelal d.m.v. een hielprik – gevolgd door laboratoriumanalyse. Sommige patiëntjes worden om deze reden tot wel drie keer per dag geprikt.
Zoveel prikken is natuurlijk niet wenselijk. Er zijn aanwijzingen dat deze frequente blootstelling aan pijnprikkels bij pasgeborenen kan leiden tot pijnsyndromen op volwassen leeftijd. Daarnaast is elke druppel bloed die wordt afgenomen er één teveel: bij de vroegst geboren patiëntjes bedraagt het totale bloedvolume minder dan 50 ml; vergelijkbaar met de inhoud van een espressokopje. Tenslotte is deze manier van diagnostiek relatief traag (er zit al snel een uur tussen de prik en de laboratoriumuitslag), wat acute behandeling tegengaat.
Optische spectroscopie
Al die nadelen van de bloedafname schreeuwen om een niet-invasief alternatief. Al sinds de jaren 80 wordt hieraan gewerkt in de vorm van optische spectroscopie. Hierbij wordt wit licht op de huid geschenen, waarna het terugverstrooide licht wordt geanalyseerd (Fig. 1a). Door de golflengte-afhankelijke absorptie van bilirubine (rond 460 nm) en hemoglobine (tussen 500-600 nm), kunnen de concentraties van beide stoffen in de huid binnen een seconde worden berekend. Dit is een snelle, veilige en pijnloze techniek. Voor bilirubinebepalingen heeft optische spectroscopie zelfs haar weg naar de kliniek al gevonden in de vorm van zogeheten transcutaanmeters.
Maar helaas is optische spectroscopie in deze vorm niet nauwkeurig genoeg: de nauwkeurigheid waarmee de huidige transcutaanmeters de bilirubineconcentratie in het bloed bepalen, is ongeveer een factor 10 lager dan bepaling d.m.v. bloedafname. Door een zeer ruime veiligheidsmarge te hanteren op de gemeten waarde, kan slechts een klein deel van de geplande bloedafnames hiermee worden geannuleerd. Een volledige vervanging van de bloedafname met deze technologie is helaas onmogelijk.
De oorzaak hiervan zit hem in het meetvolume. Door de omvangrijke verstrooiing van licht in de huid is het spectroscopische meetvolume al snel enkele millimeters in alle richtingen (Fig. 1b). In dat meetvolume zitten vooral huidcellen, en maar weinig bloedvaten (< 1%). De bilirubine- en hemoglobinewaarden die worden gemeten, zijn dus de huidconcentraties – gemiddeld over het volledige meetvolume. En deze zijn helaas niet één op één te relateren aan de bloedconcentraties die de arts gebruikt voor besluitvorming.
A) Conventionele spectroscopie bij een pasgeborene (Foto: Ivar Pel). Illustratie van het spectroscopische meetvolume bij: B) Bestaande spectroscopische technieken (<1% bloed), C) De nieuwe techniek LCS (100% bloed)
Laag-coherente spectroscopie (LCS)
De hoogste tijd dus om dat meetvolume eens grondig aan te pakken. Vanuit dat oogpunt is een nieuwe vorm van optische spectroscopie ontwikkeld: laag-coherente spectroscopie (LCS). LCS verkleint het meetvolume van enkele millimeters, naar enkele micrometers in alle richtingen. Vervolgens wordt dat meetvolume heel nauwkeurig vastgelegd op een locatie naar keuze in de huid. Bijvoorbeeld in een bloedvat (Fig. 1c). Als de bilirubine- en hemoglobineconcentraties binnenin dat bloedvat bepaald worden, is een één op één vergelijking met de bloedafname ineens wél mogelijk. En daarmee een daadwerkelijke vervanging van de bloedafname.
LCS werkt op basis van laag-coherente interferometrie: het licht dat verstrooid wordt op de gewenste meetdiepte in de huid (bijvoorbeeld ter hoogte van een bloedvat), interfereert met licht dat buiten de huid een gecontroleerd referentiepad heeft afgelegd. De weg die het licht aflegt naar het bloedvat moet hierbij precies even lang zijn als de weg die het licht aflegt in het referentiepad. Door alleen het interferentiesignaal te detecteren, verdwijnt de bijdrage van de huidcellen en blijft alleen het bloedsignaal over. Uit dat interferentiesignaal is vervolgens weer alle golflengte-afhankelijke informatie te halen die nodig is voor spectroscopie.
Verschillende vormen van bilirubine
Vergeleken met conventionele spectroscopie heeft LCS nog een groot voordeel: het kan onderscheid maken tussen geconjugeerde en ongeconjugeerde bilirubine. Bij bloedafname wordt dit onderscheid standaard gemaakt, omdat deze twee vormen van bilirubine veel zeggen over de oorzaak van geelzucht (een verstoorde aanvoer, danwel afvoer van bilirubine). LCS maakt hierbij gebruik van het feit dat beide vormen in het bloed voorkomen, maar alleen de ongeconjugeerde vorm buiten de vaten treedt. Door met LCS zowel een meting in, als naast het vat te doen, kan de bijdrage van ongeconjugeerde bilirubine bepaald worden.
LCS in de kliniek
Op dit moment is LCS nog volop in ontwikkeling. In het lab is LCS grondig gevalideerd, en de eerste metingen op gezonde volwassenen wijzen uit dat het inderdaad mogelijk is om hemoglobineconcentraties in oppervlakkige bloedvaten te meten. Nu moet de vertaalslag naar de kliniek gemaakt worden. Dat betekent dat er hard gewerkt wordt aan de ontwikkeling van een klinisch systeem. Over twee jaar zijn de eerste validatiemetingen op pasgeborenen gepland.
Nooit meer prikken?
Natuurlijk is er een kritische noot te plaatsen bij dit verhaal: bilirubine en hemoglobine zijn niet de enige stoffen die worden gemeten bij bloedafname. LCS kan dus niet alle prikken vervangen, maar wel díe prikken die alleen worden uitgevoerd voor bilirubine en/of hemoglobinebepalingen. In een ziekenhuis bedraagt dat al snel zo’n 25% van alle bloedafnames bij pasgeborenen. Voor zo’n kwetsbare patiëntengroep is 25% minder prikken al een hele grote winst. Bovendien hoeft er minder bloed afgenomen te worden, als er onverhoopt toch geprikt moet worden op andere bloedwaarden. En dat maakt op dat ene espressokopje natuurlijk veel verschil.
Daarnaast is LCS waarschijnlijk inzetbaar voor het meten van verschillende andere bloedwaarden. LCS meet namelijk niet alleen hoe het licht wordt geabsorbeerd (nodig voor de bilirubine- en hemoglobinebepaling), maar ook hoe het licht wordt verstrooid in het bloed. De mate en golflengteafhankelijkheid van deze verstrooiing zeggen veel over de concentratie en de vorm van rode bloedcellen. Deze informatie kan mogelijk gebruikt worden voor de bepaling van het hematocriet, de aanwezigheid van hemolyse en verschillende rode bloedcelafwijkingen. Deze ‘cadeautjes’ mogen natuurlijk niet op de plank blijven liggen: hoe minder prikken er nodig zijn, hoe beter!
Referenties
[1] N. Boschaart et al, Limitations and opportunities of transcutaneous bilirubin measurements, Pediatrics, 2012, vol 129, pp 689-694
[2] N. Bosschaart et al, Quantitative measurements of absorption spectra in scattering media by low-coherence spectroscopy, Optics Letters, 2009, vol 34, 3746-3748
