Ontwikkelingen in de diagnostiek, en nieuwe inzichten in het natuurlijk beloop, hebben de deur geopend naar een lokale behandeling van prostaatkanker. Matthijs Scheltema heeft in zijn proefschrift verschillende projecten met focale therapie bij de behandeling van prostaatkanker beschreven. In dit artikel wordt de irreversibele elektroporatie beschreven en een samenvatting van het proefschrift gegeven.
Introductie
Met focale therapie wordt de tumor laesie selectief behandeld, waardoor omliggende structuren gespaard worden die belangrijk zijn voor de urogenitale functie en daarmee de kwaliteit van leven. Het doel is om de morbiditeit terug te dringen, maar dezelfde oncologische uitkomsten te bereiken. In het proefschrift van Matthijs Scheltema staat een overzicht van de algemene uitkomsten van de huidige prostaatkankerbehandelingen en van focale therapie.
Er bestaan verschillende vormen van focale behandeling bij prostaatkanker, te weten; cyroablatie, radiofrequente ablatie (RFA), warmte-ablatie met microgolven ook wel bekend als “microwave ablation” (MWA), laser geïnduceerde interstitiële thermotherapie (LITT) en irreversibele elektroporatie (IRE). Bij alle projecten waar focale therapie werd toegepast in dit proefschrift is gebruik gemaakt van IRE. De techniek en achtergrond van IRE zullen daarom hier worden toegelicht.
Irreversibele elektroporatie
IRE is een relatief nieuwe techniek, die is gebaseerd op een proces dat bekend staat als elektroporatie of elektropermeabilisatie. Dit wordt geïnduceerd door elektrische pulsen van slechts micro- tot milliseconden lang, met een hoog voltage, tussen twee of meer elektroden toe te dienen. De pulsatiele stroom beïnvloedt de repolarisatie van het celmembraan, waardoor “nanoporiën” ontstaan. Dit zijn verstoringen van het celmembraan op nanoschaal, waardoor moleculen de cel kunnen betreden. Het effect van de elektroporatie kan tijdelijk zijn, maar ook irreversibel worden, afhankelijk van de frequentie en duur waarmee de pulsen worden toegediend. Ook de intensiteit van het elektrische veld en het weefsel waarop de elektroporatie worden toegepast spelen hierbij een rol. Elektroporatie kan ook gebruikt worden in combinatie met gen- of chemotherapie. Door de intracellulaire concentraties van de toegediende therapie te vergroten, kan het effect worden versterkt.
IRE wordt toegediend onder algehele narcose, omdat diepe spierontspanning noodzakelijk is. Als een patiënt niet verslapt is tijdens het toedienen van de elektrische pulsen, leidt dit tot ongewenste spiercontracties. De elektrische pulsen kunnen gesynchroniseerd aan het hartritme worden toegediend, om het ontstaan van hartritmestoornissen te voorkomen. Een raster (dat ook gebruikt wordt bij brachytherapie), in combinatie met echo, wordt gebruikt om de IRE-elektrodes te plaatsen (Figuur 1). Echogeleid worden drie of meer elektrodes worden geplaatst. De IRE-parameters worden vervolgens ingevoerd op de planningssoftware, deze parameters zijn: de puls frequentie en duur, het voltage, het aantal en de lengte van de geplaatste elektrodes (figuur 2). De ablatie duurt 3-5 minuten, terwijl de gehele procedure ongeveer 1 uur in beslag neemt. Gemiddeld kunnen patiënten 1 dag na focale therapie met IRE uit het ziekenhuis worden ontslagen.
Figuur 1 IRE elektrodes
Inhoud proefschrift en conclusies
De doelstelling van het proefschrift was het evalueren van de focale therapie met IRE in zijn huidige staat en het vooruitbrengen van deze nieuwe behandelmethode door het verbeteren van de patiëntselectie, behandelplanning en follow-up met het identificeren van risicofactoren voor ongewenste uitkomsten. Het proefschrift bevat acht gescheiden projecten die dit doel dienen.
In het eerste project van het hier beschreven proefschrift zijn de resultaten gepubliceerd over het gebruik van de multiparametrische Magnetische Resonantie Imaging (mpMRI) bij de diagnostiek naar prostaatkanker in de klinische praktijk en voor focale therapie. Voor focale therapie werd er consensus bereikt over de volgende aanbevelingen: mpMRI moet worden verricht naast de standaard biopsie-gebaseerde prostaatkankerdiagnostiek voor zowel de behandelplanning als de follow-up van focale therapie. Indien er een laesie wordt gezien moet er gebruik worden gemaakt van mpMRI-transrectale echografie fusie biopten voor de behandelplanning. Systematische biopten zijn nog steeds nodig voor de behandelplanning van focale therapie in biopsie-naïeve patiënten en voor het detecteren van patiënten met achtergebleven prostaatkanker na focale therapie. Geprotocolleerde follow-up biopten moeten genomen worden na focale therapie. De uiteindelijke keuze om focaal te behandelen moet gebaseerd zijn op de histopathologische uitkomsten. Als laatste werd benadrukt dat de standaardisatie van het verrichten en interpreteren van de mpMRI de hoogste prioriteit moet krijgen om te bewerkstelligen dat er consistente mpMRI kwaliteit is.
Het volgende project was een evaluatie van de diagnostische accuratesse van de mpMRI om achtergebleven prostaatkanker na focale therapie te detecteren. De uiteindelijke analyse werd uitgevoerd op patiënten die follow-up mpMRI, PSA testen en transperineale template-mapping biopten ondergingen. Hieruit kwam dat de mpMRI de aanwezigheid van hoog-volume achtergebleven significante prostaatkanker kan aantonen. Ondanks de hoge specificiteit en negatief voorspellende waarde, werd er toch significante prostaatkanker gemist (voornamelijk laag-volume of hoog-volume Gleason 6). Daarnaast bleek dat PSA geen toegevoegde waarde had in het voorspellen van de aanwezigheid van achtergebleven significante prostaatkanker. De conclusie luidde dat, gebaseerd op deze preliminaire data, de mpMRI de aanwezigheid van hoog- volume significante prostaatkanker kan uitsluiten. Echter, follow-up biopten moeten nog steeds verricht worden om oncologische controle vast te stellen.
Aangezien beeldvorming een cruciale rol heeft in alle stadia van het behandelprotocol van focale IRE, volgde er in het proefschrift een beschrijving van het gebruik van contrastechografie, mpMRI en grijs-waarden transrectale echografie voor de behandelplanning, procedurele begeleiding en follow-up van IRE. Daarnaast werden de ablatiezone volumes, die werden gezien op mpMRI en contrastechografie, driedimensionaal gereconstrueerd. Deze volumes werden gecorreleerd met de behandelplanningsvolumes voor surrogaat voor therapiefeedback. Dit liet zien dat de ablatiezone volumes goed correleerden met de behandelplanning, echter de volumes op beeldvorming waren significant groter dan de volumes van de behandelplanning.
Vervolgens werd focale IRE verricht bij patiënten die voldeden aan de consensus richtlijnen voor patiëntkarakteristieken en selectiemethoden voor primaire focale therapie. Deze patiënten werden geëvalueerd op veiligheid, kwaliteit van leven (QoL) en korte termijn oncologische uitkomsten na behandeling. Er traden geen ernstige bijwerkingen op. In de QoL analyse werd aangetoond dat er geen significante verslechteringen gezien werden in de fysieke, mentale, gastro-intestinale en mictie QoL domeinen. Echter, er was een milde afname in de QoL van het seksuele domein. Een krappe behandelmarge en het optreden van systeemfouten werden geïdentificeerd als potentiele vroege risicofactoren voor het optreden van in-veld oncologisch falen. In-veld en gehele-prostaat oncologische controle op follow-up biopten waren respectievelijk 84% en 75%. Dit verbeterde aanzienlijk tot 97% en 87% wanneer de patiënten geëxcludeerd werden die behandeld waren met een krappe behandelmarge of met systeemfouten. Dit onderzoek ondersteunt het veiligheidsprofiel en mogelijkheid om focale IRE als primaire behandeling voor gelokaliseerd prostaatkanker te gebruiken met een effectieve korte termijn oncologische controle in nauwkeurig geselecteerde mannen.
Het volgende project verdiept zich verder in mannen die primaire focale IRE hebben ondergaan. Hierin werden de urogenitale functie en QoL uitkomsten geëvalueerd per gebied in de prostaat dat behandeld was. Daarnaast werden IRE systeeminstellingen en patiëntkarakteristieken vergeleken tussen patiënten waarbij er respectievelijk wel of geen erectiele disfunctie of urine-incontinentie optrad. Er werd aangetoond dat er geen statistisch significante verschillen waren in de urogenitale functie en QoL uitkomsten per gebied in de prostaat dat behandeld was. Oudere patiënten en patiënten met een slechte initiële seksuele functie hadden een verhoogd risico om erectiele disfunctie te ontwikkelen. Deze rapportage liet zien dat het mogelijk is om met IRE elk prostaatgebied te behandelen zonder een verschillend effect op de QoL uitkomsten. Oudere patiënten en patiënten met een slechte initiële seksuele functie moeten ingelicht worden bij de behandelkeuze over het risico om erectiele disfunctie te ontwikkelen.
Hierna wordt de allereerste serie van patiënten die een salvage behandeling met focale IRE hebben gehad voor gelokaliseerd radio-recidiverend prostaatkanker besproken. Achttien patiënten met gelokaliseerd, recidiverende prostaatkanker na radiotherapie (brachytherapie of uitwendige bestraling) werden behandeld met focale IRE in navolging van de consensus richtlijnen. De mogelijkheid, veiligheid, vroege QoL en oncologische controle werden geëvalueerd tot op 12 maanden na behandeling. Er traden geen belangrijke bijwerkingen of urethrorectale fistels op. Er werden geen statistische QoL afnames geobserveerd behoudens voor het seksuele domein. Respectievelijk drie en vier patiënten kregen een biochemisch recidief wanneer de Phoenix en Stuttgart definities voor biochemisch recidief gehanteerd werden. Acht van de 10 patiënten die follow-up biopten ondergingen waren vrij van prostaatkanker, twee patiënten hadden achtergebleven prostaatkanker bij de follow-up biopsie. Gebaseerd op deze data is een prospectieve multicenter studie (FIRE studie) geïnitieerd die mogelijk meer inzicht brengt in de mogelijkheid om met focale IRE bij gelokaliseerd recidiverende prostaatkanker na radiotherapie (brachytherapie of uitwendige bestraling) oncologische controle te verkrijgen met acceptabele patiëntmorbiditeit.
Het doel van het daaropvolgende project was het vergelijken van focale IRE met expert robot-geassisteerde radicale prostatectomie (RARP) op het gebied van patiënt-gerapporteerde QoL. Patiënten met T1c-cT2b significante prostaatkanker die focale IRE ondergingen werden propensity-score pair-gematched met patiënten die een zenuw-sparende RARP ondergingen. Patiënt gerapporteerde uitkomsten werden prospectief verzameld op baseline, 1.5, 3, 6 en 12 maanden. Er werd aangetoond dat IRE significant superieur was in het behouden van de pad-vrije continentie en erecties voldoende voor geslachtsgemeenschap tot op 12 maanden na behandeling. De QoL totaalscores verschilden niet significant tussen beide behandelingen. Om het bewijs voor of tegen focale therapie te kunnen vormen zijn echter lange termijn oncologische uitkomsten nodig.
Ten slotte wordt het onderzoeksprotocol van het gerandomiseerd controle onderzoek over IRE bij unilaterale prostaatkanker gepubliceerd. In totaal worden 200 patiënten, met biopsie-bewezen laag- tot intermediair-risico prostaatkanker op transperineale template-mapping biopten, gerandomiseerd voor een focaal of uitgebreid ablatieprotocol met IRE. Patiënten zullen tot 5 jaar gevolgd worden op urogenitale, QoL en oncologische uitkomsten. Dit prospectieve gerandomiseerd controle onderzoek zal belangrijke korte en lange termijn uitkomsten leveren voor IRE bij patiënten met gelokaliseerde, unilaterale prostaatkanker. Daarnaast zal er duidelijk worden wat de verschillen in uitkomsten zijn tussen een focaal en uitgebreid ablatieprotocol met IRE.
Voor de toekomst is het noodzakelijk om hoge kwaliteit radiologische beeldvorming te garanderen, om de indicatie voor focale therapie te kunnen stellen. Met primaire IRE is goede oncologische controle te bereiken, met behoud van urogenitale functie en kwaliteit van leven.
