Huidige stand van zaken
Ondertussen is de Wetgeving voor medische hulpmiddelen (MDR) al bijna zeven jaar van kracht en zitten we midden in een tussensprint naar 26 mei 2024. Op die datum zullen fabrikanten die al onder de ‘oude’ wetgeving (MDD) hun product CE gecertificeerd hadden en voor de ‘nieuwe’ wetgeving een aangewezen instantie – Notified Body (NB) nodig hebben, moeten zorgen dat er een overeenkomst aangevraagd is bij de NB. Dit om op de markt te mogen blijven tijdens de ‘transitieperiode’. Deze transitieperiode loopt tot eind 2027 voor hoog-risico producten (Klasse III en Klasse IIb implantaten) en tot eind 2028 voor medium/laag-risico producten. Door deze transitieperiode kunnen fabrikanten langer met hun producten op de markt blijven en de Europese Commissie probeert daarmee een tekort aan hulpmiddelen op de markt te voorkomen. Om van deze transitieperiode gebruik te mogen maken, heeft de Europese Commissie wel een aantal zeer strenge randvoorwaarden neergelegd voor fabrikanten.
Een dashboard met de laatste cijfers over aantallen MDR (en ook IVDR) certificaten is recentelijk ingericht, zodat de voortgang in certificeringen zichtbaar is.
Verplichtingen voor fabrikanten
In de MDR zijn eisen neergelegd voor fabrikanten van medische hulpmiddelen en hun accessoires, die in artikel 10 worden opgesomd. Vanuit dit artikel worden verwijzingen naar andere artikelen en annexen in de MDR gemaakt. Uit deze puzzel kunnen fabrikanten bepalen welke eisen er voor hen relevant zijn en waaraan moet worden voldaan voordat producten op de markt gebracht kunnen worden. Het is goed om te realiseren dat de eisen in artikel 10 voor alle fabrikanten geldig zijn, ongeacht de risicoklasse van de producten. Ook fabrikanten die een op maat gemaakt product op de markt brengen moeten hieraan voldoen. Hierdoor wordt onder meer geborgd dat drie belangrijke processen bij alle fabrikanten aantoonbaar aanwezig zijn:
- Risico Management
- Klinische Evaluatie
- Post-Market Surveillance
Voor implantanten – die volgens de classificatie-regels van de MDR in de hoogste risico klassen (IIb / III) vallen – zijn in de MDR een aantal zeer duidelijke vereisten neergelegd. Dit in aanvulling op en uitdieping van deze drie hoofdprocessen.
Uitgaande van het beoogd gebruik (intended purpose) zal over de levenscyclus (lifecycle) van de producten risicomanagement moeten worden toegepast. Ook zal er een klinische evaluatie moeten worden opgestart die voor de levensduur (lifetime) van de producten aantoont dat ze veilig zijn, doen wat geclaimd wordt en een aantoonbaar voordeel hebben voor de patiënt. Beide processen zullen na markttoelating moeten worden bijgewerkt als er data over het werkelijke gebruik van het product beschikbaar wordt gemaakt vanuit het Post Market Surveillance proces.
De MDR geeft expliciet aan dat er voor implantaten klinische bewijsvoering aanwezig moet zijn, verzameld door klinisch onderzoek. Deze klinische bewijsvoering wordt geëvalueerd voor markttoelating. Dat betekent dat er, als onderdeel van de strategie voor productontwikkeling van een implantaat, gekeken moet worden op welke manier een klinische studie in de validatie-fase gaat bijdragen aan de bewijsvoering.
Daarbij ontstaat vaak de discussie hoeveel patiënten ‘genoeg’ zijn om succesvol de klinische studie af te ronden voor de CE-certificering van een implantaat. Uitgangspunt zal altijd zijn dat bepaald moet worden welke acceptabele behandelmethoden op dit moment in de dagelijkse praktijk in ziekenhuizen worden toegepast en wat daarvoor de kwantificeerbare voordelen voor een patiënt (of patiëntgroep) zijn. Op basis daarvan kan een fabrikant dan bepalen wat algemeen geaccepteerd is, en welke voordelen zijn implantaat aantoonbaar zal moeten hebben. Door gebruik van statistische methodieken kan dan het aantal patiënten in een klinische studie van tevoren vastgesteld worden.
Eenzelfde insteek geldt voor het vaststellen van risico’s, zoals nevenwerkingen bij implantatie en na implantatie. Welke informatie is daarover bekend van vergelijke producten in de markt, en wat kan er geregistreerd worden tijdens een klinische studie? Indien een fabrikant zelf al vergelijkbare implantaten op de markt heeft gebracht, zal die bewijslast mogelijk eenvoudiger zijn te verzamelen dan als een bedrijf een nieuw implantaat ontwikkeld.
Mocht een fabrikant al klinische data over het product hebben verzameld in de afgelopen jaren, dan kan ook deze data gebruikt worden voor bewijsvoering van veiligheid, dan wel patiënt voordeel.
De MDR vereist dat het verzamelen van klinische data niet alleen voorafgaand aan de CE-certificering is gedaan, maar ook dat dit in de Post-Market Clinical Follow-up fase wordt vervolgd (PMCF). Daarmee zal door de fabrikant geborgd moeten worden dat data uit de ‘echte wereld’ (Real World Data) onderdeel worden van de klinische bewijsvoering en aantonen dat eventuele risico’s van implantatie beheersbaar blijven. Typisch zal verwacht worden dat in deze Post-Market fase een fabrikant een PMCF-studie of PMCF-register opstart, die PMCF-data genereert. Maar, er zijn ook andere methodieken (bijvoorbeeld een survey) die hiervoor gebruikt kunnen worden – zolang een fabrikant hierbij de relevantie kan aantonen voor de producttypen die op de markt worden geplaatst.
Transparantie
Wat ziet een gebruiker (chirurg) of patiënt nu van al deze activiteiten die worden uitgevoerd door fabrikanten?
De MDR vereist dat de Europese Commissie een Europese Database voor Medische Hulpmiddelen opzet (EUDAMED) waarin fabrikanten hun producten moeten registreren, waar NB’s de daaraan gerelateerde certificaten kunnen koppelen en waarvan de informatie publiek toegankelijk wordt. Hierin zal een module komen waarin klinische studies met medische hulpmiddelen moeten worden geregistreerd. Voor implantaten is er een vereiste dat fabrikanten een samenvatting van klinische veiligheid en functionaliteit (SSCP) opstellen. Deze wordt specifiek geschreven voor de professionele gebruiker, maar bevat ook een aparte sectie voor patiënten. Deze SSCP zal ook in EUDAMED moeten worden geïncludeerd. Hierdoor zal een samenvatting van relevante klinische veiligheid en functionaliteit over implantaten van een fabrikant publiek beschikbaar komen.
Al deze informatie is beschikbaar voor het publiek, maar wordt pas compleet als EUDAMED volledig is geïmplementeerd, gecontroleerd en vrijgegeven is voor gebruik. Van de in totaal zes modules zijn nu drie functioneel, en twee andere vrijwel functioneel maar die zitten nog in testfase. Echter, de module voor klinische studies is nog niet zover en de indicatie is dat dit tot medio 2029 kan duren. Volgens de MDR moeten alle modules functioneel zijn, voordat EUDAMED formeel kan worden vrijgegeven. Op het moment van schrijven is er een aanpassing van de wet in voorbereiding die deze tijdlijn aanpast, door de eis te schrappen dat alle modules functioneel moeten zijn en er effectief een geleidelijke uitrol plaats kan vinden.
Nu geldt dat, zolang EUDAMED nog niet ‘live’ is, de fabrikant de verplichting heeft om voor de MDR gecertificeerde producten de SSCP zelf publiek beschikbaar te stellen, bijvoorbeeld via de bedrijfswebsite.
Daarnaast is er in de MDR een verplichting voor fabrikanten om bij implantaten een implantatenkaart te verstrekken. Op deze kaart staat informatie over het product en de fabrikant, met een verwijzing naar aanvullende informatie op een website waar de patiënt relevante informatie kan vinden over het implantaat, inclusief waarschuwingen en mogelijk bijwerkingen. Via de gebruikersaanwijzing zal voor de gebruiker en patiënt duidelijk moeten zijn waar ze eventuele problemen die ze ondervinden met het implantaat, kunnen melden. De uitdaging is dat ziekenhuizen ervoor zullen moeten zorgen dat deze implantatenkaart aan de patiënt wordt meegegeven na afronden van de operatie. En let op: indien het product nog ‘onder MDD-certificering’ in de transitieperiode op de markt is gebracht, dan zal er geen implantatenkaart aanwezig zijn. Een bijzondere situatie, die mogelijk nog tot eind 2027 kan voorkomen – de laatste datum dat een fabrikant MDD gecertificeerde implantaten op de markt kan plaatsen (en daarna, afhankelijk van de geclaimde houdbaarheidsdatum van het product).
Op maat gemaakte implantaten
Voor klinische situaties waarbij geen regulier implantaat verkrijgbaar is, kan een gekwalificeerde voorschrijver (arts) een fabrikant vragen om op recept een op-maat-gemaakt implantaat te produceren, typisch n=1. Voor op maat gemaakte implantaten geeft artikel 10.5 aan, dat deze fabrikant aantoonbaar moet voldoen aan de eisen die in Annex XIII aangegeven zijn. Het product zal moeten voldoen aan dezelfde eisen die ook voor een regulier implantaat gelden en, als dat niet mogelijk is, zal dat moeten worden onderbouwd. Daartoe zal de fabrikant voor dat op maat gemaakte product een verklaring moeten opstellen en zal relevante ontwerp- en productiedocumentatie beschikbaar moeten zijn voor een eventuele inspectie door de competente nationale autoriteit, in Nederland IGJ. Daarnaast is ook vereist dat fabrikanten van klasse III, op maat gemaakte implantaten een NB-beoordeling van het kwaliteitsmanagementsysteem hebben ondergaan, voordat het op maat gemaakte implantaat geleverd kan worden aan de voorschrijver. Deze aanvullende eis zal er zeer waarschijnlijk toe leiden dat alleen klasse III implanteerbare op maat gemaakte producten worden gemaakt door reguliere fabrikanten, die op speciaal verzoek van een voorschrijver een speciale variatie voor een niet-regulier klinische situatie onder een kwaliteitsmanagementsysteem kunnen produceren.
Ook voor deze op maat gemaakte implantaten bestaat de verplichting voor de fabrikant om in de Post-Market fase terugkoppeling te zoeken over het product. Dat kan bijvoorbeeld zeer praktisch zijn door deze informatie via de behandelend arts te verkrijgen.
Let op: er is nogal discussie over wat ‘op maat gemaakt’ nou precies is. Daartoe is er vanuit de EU Commissie een document gepubliceerd (MDCG 2021-3) die daar via een vraag-en-antwoord systematiek duidelijkheid in schept. Daaruit blijkt dat bijvoorbeeld een contactlens, ook al is er een ‘recept’, niet als op maat gemaakt beschouwd kan worden. Deze worden namelijk geproduceerd in batches, met gevalideerde productieprocessen, gebruikmakend van gestandaardiseerde middelen en materiaal, binnen duidelijk gespecificeerde dimensies. Er is geen specifiek of individueel ontwerpproces noodzakelijk.
Dat zal bij een aantal takken van sport, zoals bijvoorbeeld orthopedische en tandheelkundige producten nogal wat opschudding kunnen veroorzaken, aangezien een flink aantal van die producten als op maat gemaakte producten verkocht worden en dat volgens de interpretatie van dit document niet zijn. Feitelijk zullen deze producten dus door het volgen van een conformiteitsbeoordeling, met betrokkenheid van een NB, moeten resulteren in CE-gemarkeerde producten.
Conclusie
Fabrikanten van implantaten hebben onder de MDR te maken met verscherpte eisen voor de producten op het gebied van risicomanagement, klinische bewijsvoering en Post Market surveillance. Hoewel er een transitieperiode lijkt te zijn om MDD-gecertificeerde producten op de markt te brengen voorbij 26 mei 2024, is dit niet mogelijk indien er geen contract is met een NB. Daarom zijn de meeste fabrikanten van implantaten inmiddels de conformiteit-beoordeling door een NB ingegaan, of hebben die afgerond, resulterend in CE-certificering onder de MDR.
Daarnaast gelden voor implantaten stringente eisen waaraan moet worden voldaan, ongeacht of deze op maat gemaakt zijn, of regulier op de markt gebracht worden. Dit principe is in lijn met de uitgangspunten van de MDR, zoals verwoord door de Europese Commissie op hun website en in het voorwoord van de MDR.
