Dag microscoop, hallo beeldscherm!

Nederland is koploper inzake digitalisatie van medische beeldvormende data. Eigen bedrijven zoals Philips staan hier zelfs wereldwijd om bekend. In dit artikel nemen we u mee naar de pathologie om te zien hoe de opgedane ervaring met digitale technieken het landschap hier in hoog tempo gaat veranderen.

Pathologie

Het woord pathologie wordt vertaald als “ziekteleer”. Het is de tak van de geneeskunde waarbij op basis van weefsel (histologie) of losse cellen (cytologie) een diagnose wordt gesteld. Diagnoses kunnen macroscopisch gesteld worden, maar evenzeer (en zelfs meestal) microscopisch.

Voor microscopisch onderzoek wordt weefsel eerst in dunne plakjes gesneden (3-10 micrometer dik). Vervolgens worden die op een objectglaasje van 2 x 10 cm geplaatst en gekleurd (“gestaind”) met kleur stoffen of monoklonale anti-lichamen. Na kleuring worden ze onder de microscoop geplaatst en kan de patholoog uitsluitsel geven over karakteristieken van het weefsel en een diagnose stellen. De microscoop is dan ook het meest kritische stuk gereedschap voor een patholoog.

Beeld in de praktijk

De technologische vooruitgang in de pathologie heeft zich jarenlang geconcentreerd op het voorbereiden en bewerken van het materiaal vóór het onder de microscoop terecht komt. Heeft u wel eens de uitspraak “there’s an app for that” gehoord? In de pathologie kan men vandaag gerust zeggen “there’s a stain for that”. Naar welk soort molecuul of eiwit men ook op zoek is, er bestaat geheid een kleuring die de aan- of afwezigheid in het te onderzoeken weefsel ervan kan aantonen. Wanneer de stof waar men naar op zoek is directe cnosequenties heeft voor de therapie speekt men wel van een “biomarker”.

Om communicatie en beelduitwisseling tussen collega’s te vergemakkelijken, werd tot nu toe bovenop een microscoop een fotocamera plaatst. Dat maakt het mogelijk om “snaphots” van interessante regio’s binnen een coupe te maken en met collega’s te delen of te gebruiken voor het medisch onderwijs.

Sinds een aantal jaren is er door verschillende leveranciers pathologie specifieke hardware op de markt gekomen die niet enkel een regio kan fotograferen, maar een hele coupe kan scannen/digitaliseren; op een soortgelijke manier als de scanner die de vakantiefoto’s digitaliseert. We spreken dan over “whole slide imaging” (WSI). Het is op dit moment een speerpunt binnen de pathologie, omdat digitale pathologie veel logistieke handelingen en tijdsvertragende factoren in het huidige proces kan slechten.

Voordelen digitale pathologie

Als er gekozen wordt voor digitaal, zijn er heel wat onmiddellijke voordelen: zo wordt het een stuk eenvoudiger om een casus met anderen te delen. Dat gaat op verschillende niveaus. Een algemeen patholoog kan nu eenvoudiger moeilijke gevallen van speciale ziektebeelden delen met specialisten in dezelfde stad, hetzelfde land, en desnoods zelfs aan de andere kant van de wereld. Zonder de digitale pathologie moet het materiaal (de glaasjes en bijbehorende verslagen) fysiek door vele handen gaan: archiefmedewerkers, die collecties beheren, verzamelen het specifiek gevraagde materiaal voor de patholoog; medische secretariaten verpakken en versturen het na registratie naar de geconsulteerde specialist; aan de geconsulteerde kant dient elk ontvangen blokje en of glaasje ook voor ontvangst geregistreerd te worden; beoordeeld en uiteindelijk teruggestuurd te worden. Daarna wordt bij ontvangst in het oorspronkelijke laboratorium het materiaal gecontroloeerd of alles retour gestuurd is en wordt het vervolgens weer opgeborgen in de archieven.

Delen van data betekent ook dat in een universitaire omgeving een proces zo kan worden opgezet dat interessante gevallen voor artsen in opleiding automatisch aan een educatieve (en permanente, want te allen tijde digitaal beschikbare) collectie worden toegevoegd. Hierdoor is scholing van de arts-assistent (patholoog i.o) ook te uniformeren en is er te werken aan een hoge standaard opleiding.

Digitalisatie voor wetenschappelijk onderzoek is een ander voorbeeld van schaalvergroting: onderzoekers kunnen materiaal in een biobank eerst virtueel, gecodeerd of volledig geanonimiseerd onderzoeken middels het digitale plaatje, en dan alsnog beslissen om ook het fysieke materiaal van een patiënt op te vragen. Digitale pathologie maakt het delen van data niet alleen makkelijker, maar ook sneller.

Uitdagingen digitale pathologie

Er zijn een aantal unieke uitdagingen aan dit proces: we spreken over micrometers (één micrometer is een miljoenste van een meter) afstand, en de robot die de bewegingen controleert (in drie assen: x, y, en verticaal voor de focus) moet dus wel heel precies en snel zijn. Verder is het resulterende plaatje heel groot en kan niet als een conventionele JPEG of TIFF opgeslagen worden. Bij een vergroting van 200 x zien we een beeld verschijnen van 50.000 op 100.000 pixels; bij een vergroting van 400 x wordt dat 100.000 op 200.000 pixels. Hierdoor zijn de resulterende bestanden niet alleen beschreven in een fabrikants-eigen formaat; ze zijn ook fysiek uit de kluiten gewassen. Een “lossless” gecomprimeerd beeld dat op 400 x is gescand, kan gemakkelijk tot 8 Gigabyte groot zijn. Niet het soort data dat je even als bijvoegsel meestuurt met een email, dus. Daarom levert elke fabrikant ook speciale software om beelden te bekijken, want met Windows Paint (of zelfs Adobe Photoshop) kun je deze plaatjes niet bekijken. Om tot de juiste keuze te komen welke scanner het meest geschikt is moeten deze allereerst geëvalueerd, geselecteerd, en aangekocht worden. Er moet hardware (goede beeldscherm, muizen en invoerapparten voor de bediening) en software geleverd worden om met de gegenereerde data om te gaan.

De huidige scanner leveranciers werken nu nog met firma afhankelijke software. Daarom zijn er ook al firma’s die universele viewers leveren: software –programma’s die alle fabrikant-gebonden formaten kunnen weergeven. Het gaat om relatief kleine bedrijfjes zoals PathXL, Aurora Interactive, en Pathomation, die toch wel eens een heel belangrijke bijdrage zouden kunnen leveren bij de brede adaptatie van digitale pathologie. Zonder deze software kan laboratorium X immers geen informatie uitwisselen met laboratorium Y (tenzij deze over dezelfde scanner beschikken).

De voordelen van het snel beschikbaar hebben van de digitale afbeelding in het kader van zorg/onderzoek en onderwijs heeft wel een weerslag op de ICT afdelingen met name moet er heel veel opslagruimte ingericht worden voor alle digitale beelden; een gemiddeld universitair ziekenhuis zal een halve Petabyte per jaar aan opslag gebruiken en daarbij dient het nog rekening te houden met een bewaarplicht van de casus gedurende 30 jaar; je ziet dan ook dat door dit proces en de omvang ervan ziekenhuizen weer eens goed kijken naar de inrichting van het datacenter; waarbij de bewaarplicht de vraag doet stellen of alle nieuwe data wel op snel beschikbare servers opgeslagen moet worden of dat toch de vernieuwde tape-robot opslag weer zijn intrede doet. Bedrijven zoals AmpliData staan in elk geval klaar om aan de vraag te voldoen.

Koppelen met bestaande (klinische) gegevens

Het idee van data delen met de digitale pathologie is eenvoudig genoeg; de uitwerking ervan is een andere zaak. Wetgeving hinkt traditioneel achterop op technologie. Gelukkig is er een nationaal initiatief vanuit de pathologie om deze beelden te koppelen aan het reeds deccennia bestaande nationale PALGA archief, waarin alle pathologische rapporten bewaard worden. Het streven is dat het systeem, PIE (pathologie image exchange), geheten, rond 2017 operationeel zal zijn.

Externe beoordeling/overplaatsing van patiënten

Buiten het “in real time” delen van data, zijn er ook voordelen op (middel)lange termijn: Een patiënt kan bijvoorbeeld een initiële biopsie ondergaan in een regionaal ziekenhuis, om vervolgens naar een universitair centrum te worden overgebracht voor een heelkundige ingreep. Bij die ingreep hoort een pathologische evaluatie van het weggehaalde weefsel, maar daar hoort ook de re-evaluatie van de oorspronkelijke biopsie-data bij; de patientveiligheid is op deze manier goed verankerd in het systeem. Digitaal is het een fluitje van een cent om deze erbij te halen; analoog betekent dit dat er fysiek materiaal moet opgevraagd worden bij het oorspronkelijke ziekenhuis en is zeker tijdwinst te behalen voor de patiënt terwijl de gehele fysieke procedure inclusief het verzenden in de regel enkele dagen to meer dan een week kost zal digitale beoordeling in principe binnen 24-48 uur kunnen plaatsvinden.

Ook binnen één zorginstelling maakt digitale pathologie de zaken makkelijker. Stel dat een patiënt na een aantal jaren terugkomt, dan wordt het middels het digitale archief een stuk makkelijker om eerdere beeld-data op te vragen, in plaats van in de kelder in een fysiek archief op zoek te moeten gaan naar oud materiaal (sommige kleuringen vervagen ook in de tijd, wat het nut van het fysiek bijhouden van oude weefselstalen ook beperkt).

Digitale pathologie betekent dat nieuw materiaal eenvoudig vergeleken kan worden met ouder materiaal, dat het oud materiaal ook na lange tijd nog (opnieuw) te beoordelen is, en dat consulten in de regel sneller, makkelijker, en met minder administratieve rompslomp kunnen afgehandeld worden.

Beeldherkenning

Een decision support system (DSS) is een stuk software dat de eindgebruiker, de patholoog, advies geeft over een te nemen beslissing. Bestaat een coupe eenmaal in digitale vorm dan kan de initiële beoordeling ervan immers verlopen via analyse software en kunnen morfometrische bepalingen (meten en tellen van cellen) geautomatiseerd worden.

Er zijn vier grote spelers in deze markt: Definiens, VisioPharm, Indica Labs, en ImageJ/FIJI. Deze laatste levert freeware.

De idee is dat kwalitatieve data wordt omgezet in kwantitatieve data. Nu is het nog zo dat een patholoog in bepaalde protocollen het aantal afwijkende cellen telt om de afwijking verder te kunnen verfijnen. Zo kennen we graderingssytemen die berusten op een percentage cellen dat in deling is en een afwijking wordt afhankelijk daarvan beoordeeld als graad 1,2 of 3. Met aanvullende analyse software is het mogelijk dat veel grotere aantallen afwijkende cellen worden geteld. Bovendien telt zo’n programma objectiever dan een patholoog. Deze digitale protocollen leiden dus tot meer homogene resultaten, inter- en intra-observer variabiliteit verdwijnt zowat.

Geautomatiseerde afbeeldingsanalyse heeft ook zijn beperkingen. De meeste algoritmen zijn immers specifiek voor bepaalde kleuringen, en dus staat of valt met de juiste meta-informatie. De software moet eerst “verteld” worden welke kleuring gebruikt is alvorens met de juiste analyse te kunnen starten.

Automatisering kan bovendien enkel wanneer we over voldoende standaardisatie beschikken om de invoer voor een algoritme correct te beschrijven. In de radiologie bestaan hier uitgebreide calibratie-procedures voor, ondermeer beschreven door de internationale DICOM-organisatie. Maar pathologie-data is niet vergelijkbaar met de grijswaarden zoals in de radiologie; deze dat bestaat uity gekleurde beelden, wat betekent dat bestaande algoritmen vanuit de radiologie nog ontoereikend zijn en niet zomaar overgenomen kunnen worden. Ook hier scoort Nederland hoge ogen: Jeroen Van der Laak van UMC Radboud is één van de hoog aangeschreven onderzoekers in dit ontluikende veld.

Kleine weefselfstukjes worden big data

“Een beeld zegt meer dan 1000 woorden” is het gezegde. De mogelijkheid om coupes in digitale vorm te maken, op te slaan, en (semi) automatisch te analyseren zou dan eigenlijk wel eens een doorbraak kunnen betekenen voor medische toepassingen rond big data. Typisch wordt hier gedacht aan zaken zoals next generation sequencing en andere high-throughput technologieën zoals proteomics. Elk van deze technieken heeft een fundamentele ingebouwde beperking: er wordt slechts naar een deel van het materiaal gekeken; de uitslag wordt niet bepaald op het totaal van het beschikbare weefsel. Want ook al kan men tegenwoordig de individuele evolutie van een tumor in kaart brengen, deze data wordt pas echt interessant wanneer kan teruggekoppeld worden met topologische informatie (vergelijk het maar met prijs-informatie van hotels in een regio waar u op vakantie wil gaan, maar waarbij u geen specifiek adres van individuele hotels heeft). Whole slide imaging kan dit gat tussen data nu dichtrijden. De Nederlandse pathologie is hiervoor bij uitstek geschikt; alle laboratoria beschikken over eenzelfde systeem voor de verslaglegging van de patholoog m.b.v PALGA; bij analyse van grote series aan beelden kan er ook direct een link gelegd worden met de klinische vraagstelling en de gestelde diagnose; een schat van mogelijkheden en uitkomsten ontvouwen zich hier.

Klaar voor de volgende stap

Digitale pathologie komt er. De uiteindelijke niet te stuiten factor gaat de patholoog of het instituut zelf zijn. Het wordt mogelijk om op afstand; thuis of waar dan ook ter wereld een deel van de werkzaamheden uit te voeren. Kleine ziekenhuizen kunnen een patholoog inhuren voor de geringe spoed diagnostiek ter plaatse; denk aan vriescoupes waarbij op vers materiaal vanuit de operatiekamer wordt gekeken of snijvlakken vrij zijn of waar verdachte structuren door de patholoog kunnen worden beoordeeld terwijl de patiënt op tafel wacht. In de tussentijd kan deze patholoog ook coupes van collega ziekenhuizen beoordelen als dienstverlening.

Voor de patiënt wordt het een als er een consult noodzakelijk is om de diagnose te stellen bij een collega ziekenhuis een groot verschil, digitaal kan informatie immers sneller doorgegeven worden en zal de uitslag ook eerder bekend worden. Bovendien heeft deze patiënt er nog meer baat bij te weten dat zijn casus de nodige aandacht gekregen heeft, en dat er bijvoorbeeld een tweede beoordeling heeft plaatsgevonden. Digitale pathologie betekent betere zorg voor de patiënt door beter (efficiënter er minder omslachtig) beheer van materiaal, een hogere graad van standaardisatie, en een snellere doorwerktijd. Waar wachten we nog op?