Continu monitoren van biomoleculaire markers: meten is controleren

Paragrafen

In ieders dagelijks leven wordt er steeds meer gemeten en geregistreerd: op elk moment hebben we inzicht in basale zaken als tijd en dag, maar ook gedetailleerde en persoonlijke informatie als hartslag, beweging, en stressniveau. Dit is in lijn met het gezegde “meten is weten”. Maar meetgegevens worden pas echt waardevol als ze leiden tot heldere consequenties, bijvoorbeeld het nemen van een pauze bij een hoog stressniveau, en daarna een afname van het gevoel van stress. “Meten is weten” wordt dan “meten is controleren”.

De gezondheidstoestand van patiënten kan continu worden gemonitord door middel van allerlei fysische parameters als hartslag, temperatuur, beweging, en ademhaling. Voor biochemische parameters ligt dat anders. Het continu meten van biochemische parameters als concentratie is momenteel alleen nog maar goed mogelijk voor glucose, zie Figuur 1. De concentratie van andere biochemische markers wordt normaliter bepaald door een buisje bloed af te nemen en het buisje naar een laboratorium te sturen. Vervolgens duurt het dan een paar dagen voordat de uitslag binnen is. Met het meten in een laboratorium wordt aan de wens “meten is controleren” niet voldaan, want veranderingen in de gezondheidstoestand die op een tijdschaal van minuten, uren of dagen plaatsvinden, worden niet geregistreerd. En zonder meetgegevens kan er niet goed worden gereageerd of geanticipeerd.

Inmiddels wordt er onderzoek gedaan naar mogelijkheden om de biochemische toestand van patiënten continu te kunnen monitoren, voor een breed scala aan biomoleculaire markers. Belangrijke stoffen zijn bijvoorbeeld ontstekingsmarkers en medicijnen. Vergeleken met glucose hebben deze stoffen concentraties die een miljoen tot een miljard keer lager zijn (nanomolair, picomolair), dus om die stoffen te kunnen monitoren zijn nieuwe sensortechnologieën nodig die snel, gevoelig, en specifiek zijn, en daarnaast continu kunnen meten.

Figuur 1. Continue monitoring van glucose met een sensor op de huid (afbeelding: Abbott Freestyle Libre). Met een kleine sensor wordt de glucose concentratie in de interstitiële vloeistof gemeten. De meetgegevens worden draadloos uitgelezen door een mobiele telefoon. Bron: Diabetesvereninging Nederland.

Een sensortechnologie die geschikt is om lage concentraties continu te meten is Biosensing by Particle Mobility (BPM, biosensing door de beweeglijkheid van deeltjes), ontwikkeld op de Technische Universiteit Eindhoven in de onderzoeksgroep Molecular Biosensing, zie Figuur 2. Hierin worden concentraties van biomarkers gemeten aan de hand de beweeglijkheid van nanodeeltjes, die continu met optische microscopie worden geregistreerd. De nanodeeltjes zijn gebonden aan een vlak oppervlak met een klein, flexibel DNA-molecuul, ook wel tether genoemd. Door thermische fluctuaties beweegt elk deeltje in een ruimte in de vorm van een sferisch kap, een bolsegment, beperkt door de lengte van de flexibele tether. Elk deeltje en het vlakke oppervlak zijn voorzien van antilichamen die specifiek kunnen binden aan de te meten biomarker. Als er biomarkers aanwezig zijn, dan veroorzaken deze tijdelijke bindingen van de deeltjes aan het oppervlak, via een zogeheten sandwich binding. Wanneer zo’n compacte moleculaire sandwich binding is gevormd, wordt de beweeglijkheid van het nanodeeltje beperkt, wat te meten is door middel van optische microscopie.

BPM heeft een unieke sensor-functionaliteit omdat het biomarkers bij lage concentraties continu kan monitoren. Hierbij wordt gebruik gemaakt van de single-molecule resolutie van BPM. Technieken met een single-molecule resolutie worden veel in academisch onderzoek gebruikt als analytische tool, maar het is voor het eerst dat een dergelijke techniek op deze manier wordt ingezet voor continue monitoring. BPM is een single-molecule techniek omdat het signaal wordt veroorzaakt door meetbare effecten van enkele moleculen, namelijk de enkele sandwich binding. Maar met de detectie van één enkel molecuul kun je nog geen concentratie bepalen: daarvoor heb je namelijk statistiek nodig. In de BPM sensor worden duizenden nanodeeltjes tegelijkertijd gemeten. Door de gecombineerde kracht van single-moleculaire resolutie en statistiek, ontstaat de mogelijkheid om een concentratiebepaling met een hoge precisie te doen, ook bij lage concentraties.

Figuur 2. Schematisch overzicht van Biosensing by Particle Mobility (BPM). De BPM sensor bestaat uit nanodeeltjes die zijn gebonden aan een vlak oppervlak door middel van een DNA-molecuul. Dit DNA-molecuul zorgt ervoor dat het nanodeeltje dichtbij het oppervlak blijft en zich binnen een beperkte ruimte kan bewegen. Om de concentratie van een specifiek molecuul (de ‘target’) te kunnen bepalen, worden binder moleculen op het nanodeeltje en het vlakke oppervlakte gefunctionaliseerd. Deze zorgen ervoor dat het molecuul kan worden herkend met een sandwich binding. Deze sandwich zorgt voor een afname in beweeglijkheid van het deeltje wat met optische microscopie kan worden waargenomen. Aangepast uit: Visser et al., Nature Communications (2018).

Op dit moment zijn we bezig met het vertalen van de wetenschappelijke resultaten naar maatschappelijke toepassingen. We hebben een startup-bedrijf opgericht, Helia Biomonitoring, en zien toepassingen in de gezondheidszorg (zie Figuur 3), biotechnologie, voedingsmiddelenindustrie, en in het continu monitoren van waterkwaliteit. De eerste sensor-producten zullen we ontwikkelen voor de voedingsmiddelenindustrie, waar de sensoren in innovatieve fabricageprocessen zullen worden gebruikt voor optimale procesbeheersing, productie-efficiëntie en productkwaliteit.

De verdere ontwikkeling van de BPM sensortechnologie zal in meerdere richtingen zijn, zowel technologisch en qua toepassingen. Andere stoffen meten, meerdere stoffen tegelijkertijd meten, stoffen meten bij lagere concentraties, een sensor maken die zo klein is dat deze op het lichaam gedragen kan worden: het zijn allemaal uitdagingen die in het verschiet liggen en die nieuwe toepassingen mogelijk zullen maken. Het onderzoek aan de Technische Universiteit Eindhoven en de ontwikkeling tot praktisch bruikbare sensoren binnen Helia Biomonitoring, zorgen ervoor dat de heilige graal “meten is controleren” in de toekomst een realiteit kan worden, voor stoffen die nu nog niet continu gemeten kunnen worden. De weg van onderzoek en ontwikkeling zal nog uit kuilen en omwegen bestaan, maar de stip op de horizon is gezet!

Figuur 3. Continue monitoring van de gezondheid van een patiënt op een intensive care unit. Door continu samples te nemen door middel van een katheter en microdialyse, en vervolgens te meten, kan in real time biochemische informatie worden verkregen en worden gebruikt om te reageren en te anticiperen. Illustratie: ICMS Animation Studio.

Toon alle referenties