Hart- en vaatziekten zijn de belangrijkste doodsoorzaak bij vrouwen in de Westerse wereld. Klachten worden hierbij vooral veroorzaakt door obstructief vaatlijden waarbij plaquevorming, meestal het gevolg van factoren zoals roken, hoge bloeddruk en diabetes leiden tot vernauwing (obstructie) van de (krans)slagaderen. Bij mannen is de eerste manifestatie rond 55ste levensjaar, bij vrouwen ca. 10 jaar later, dus rond hun 65ste levensjaar. Inmiddels weten we dat patiënten ook klachten kunnen hebben zonder obstructie in de kransslagaderen waarvoor de verklaring nog steeds niet eenduidig is. Dit komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen.
Probleem
Klachten en symptomen van ischemische hartziekten worden nog steeds geassocieerd met obstructief coronairlijden, waarbij er zich een ernstige obstructie in één van de coronairen (kransslagaderen) bevindt. Als gevolg van deze obstructie stroomt er onvoldoende bloed naar het myocard (hartspier), leidend tot ischemie [mismatch tussen zuurstof aanbod en zuurstof behoefte] en kan dit symptomen als angina pectoris (pijn op de borst) geven. Een patiënt met pijn op de borst zal dus normaal gesproken naar een cardioloog worden verwezen, en de zoektocht naar een obstructie in de coronairen zal worden gestart.
In het algemeen zal er ischemie detectie middels een niet invasieve beeldvormende techniek worden verricht (inspanningstest, stress echocardiografie, MIBI SPECT, Magnetic Resonance Imaging (MRI)) of zal er, indien de verdenking hoog is, een hartkatheterisatie verricht worden, waarbij de anatomie van de coronairen met eventuele obstructie direct zichtbaar wordt.
De teleurstelling en onbegrip, maar soms ook opluchting, zijn groot als tijdens een hartkatheterisatie blijkt dat er sprake is van geen of slechts zeer milde obstructie in de coronairen. We spreken dan van non-obstructief coronarialijden (NOCAD). De definitie in de literatuur is momenteel niet eenduidig, maar in het algemeen wordt hieronder verstaan: geen of ten minste 1 obstructie < 50% in een van de coronairen. Vaak wordt dan aan de patiënt meegedeeld dat het allemaal wel meevalt en de klachten gelukkig niet van het hart komen, omdat er geen ernstige obstructie wordt gevonden. Voor de patiënt is deze bevinding echter vaak niet bevredigend, omdat de klachten vaak persisteren en er geen diagnose is gesteld en dientengevolge geen behandeling wordt gestart.
Recente literatuur laat zien dat bij ca. de helft van de patiënten met klachten er NOCAD wordt gevonden tijdens een hartcatheterisatie, waarvan ca. 70% vrouw is. Helaas worden deze vrouwen vaak gerustgesteld en krijgen ze geen medicamenteuze therapie, ook al is er sprake van een verhoogde kans (2.5% jaarlijks) op acute uiting van cardiovasculaire ziekte binnen 5 jaar, waaronder overlijden, myocardinfarct, niet fatale beroerte en ziekenhuisopnames ten gevolge van hartfalen. Bovendien worden vrouwen met NOCAD bijna 4 maal vaker opgenomen met een acuut coronair syndroom of pijn op de borst [1].
Pathofysiologie
Het wordt steeds duidelijker dat de oorzaak toch in het hart gezocht moet worden en mogelijk verklaard kunnen worden door andere mechanismen, zoals coronaire microvasculaire en/of endotheeldysfunctie, spasme van epicardiale coronairvaten en/of microvasculair spasme, bridging van de coronairen of vaatstijfheid, die allen kunnen leiden tot klachten ten gevolge van myocardiale ischemie.
Microvasculaire dysfunctie
In dit artikel zullen we ons focussen op microvasculaire dysfunctie (MVD). De microcirculatie speelt een belangrijke rol in de bloedvoorziening van het hart aangezien deze ca. 90% van de coronaire circulatie omvat (Figuur 1). De belangrijkste taak hiervan is het reguleren van de vaatweerstand en de doorbloeding van het myocard. MVD wordt gezien als een vroege manifestatie van de mismatch tussen myocardiale bloedstroom (aanbod) en de myocardiale metabole vraag. Ofwel, bij inspanning of na een energierijke maaltijd neemt de zuurstofbehoefte van het hart toe (vraag) en kan hieraan o.a. worden voldaan door vasodilatatie van het vaatbed (aanbod). Hierbij spelen zowel endotheel afhankelijke als endotheel onafhankelijke verminderde vasoreactiviteit van het microvasculaire vaatbed een belangrijke rol.
In 2015 hebben Camici et al. [2] een overzicht gemaakt, waarin MVD in 4 categorieën wordt geclassificeerd:
- MVD zonder myocardiale ziekte en obstructief coronarialijden
- MVD met myocardiale ziekte (bijvoorbeeld hypertrofische cardiomyopathie)
- MVD met obstructief coronarialijden
- Iatrogene MVD
In dit artikel zullen we ons concentreren op categorie 1 MVD. Door verschillen in inclusiecriteria en gebruik van verschillende diagnostische technieken en afkapwaarden in diverse studies is de exacte prevalentie van MVD nog steeds onduidelijk maar lijkt dit vaker voor te komen bij vrouwen (70%) dan bij mannen (30%) met klachten en NOCAD.
Cardiovasculaire risicofactoren
Met name categorie 1 MVD wordt veelal bij vrouwen van middelbare leeftijd (pre- en perimenopauzaal) met een verhoogd cardiovasculair (CV) risicoprofiel gevonden, zoals dit ook geldt voor obstructief coronairlijden. Alhoewel mannen en vrouwen dezelfde CV risicofactoren hebben voor het ontstaan van (non)obstructief coronarialijden (roken, hypertensie, diabetes, hypercholesterolemie, obesitas en leeftijd), verschilt het aantal en de impact hiervan per geslacht [3] .
Zo hebben vrouwen gemiddeld meer risicofactoren en zijn bijvoorbeeld diabetes en roken schadelijker voor vrouwen dan voor mannen en geeft dit mede aanleiding tot het frequenter voorkomen van MVD bij vrouwen. Chronische hyperglycemie bijvoorbeeld is geassocieerd met een vermindering van de vasodilatoire capaciteit van het microvasculaire vaatbed.
Daarnaast is uit studies met IVUS (intra vasculaire ultrasound) en CT-angiografie gebleken, dat ondanks het ontbreken van coronarialijden bij een hartkatheterisatie er in ca. 80% wel sprake is van milde atherosclerose en dat dit vervolgens kan leiden tot endotheel dysfunctie. Dit heeft ook consequenties voor eventuele behandeling.
Diagnostiek
Het vaststellen van het onderliggend pathofysiologische mechanisme bij patiënten met klachten verdacht voor obstructief coronarialijden maar met NOCAD is zowel met invasieve (dus gemeten in het coronaire vaatbed) als met non-invasieve diagnostiek lastig.
Invasieve diagnostiek
Voor het vaststellen van MVD is een invasieve meting van de vasoreactiviteit van het coronaire vaatbed de gouden standaard. Dit kan met vasoreactieve stoffen zoals: adenosine, acetylcholine, nitroglycerine of ergonovine. Bij een normale endotheelfunctie zal de coronaire bloedstroom 3 à 4 maal toenemen als reactie op een vasodilatatoir middel (adenosine) (= maximale dilatatie) ten opzichte van de rust bloedstroom: dit wordt de coronaire bloedstroom reserve (CFR) genoemd en is een weergave van het totale coronaire vaatbed inclusief coronaire atherosclerose, endotheelfunctie en microvasculatuur. Bij het ontbreken van obstructief coronarialijden zal de CFR dus een maat zijn voor endotheel- en microvasculaire functie. Bij deze meting wordt een Doppler wire in één van de coronairen geplaatst en bij een CFR < 2.5 is er sprake van MVD, alhoewel ook de grens van < 2.0 wordt gehanteerd in sommige studies. Daarnaast kan ook invasief de microvasculaire vaatweerstand [Index of Microcirculatory Resistance IMR] worden bepaald, alhoewel deze als minder betrouwbaar moet worden gezien maar wel makkelijker uitvoerbaar is.
Non-invasieve diagnostiek
Momenteel worden diverse beeldvormende technieken gebruikt waarmee non-invasief de CFR kan worden bepaald. Om tot maximale vasodilatatie te komen wordt bij deze technieken gebruik gemaakt van adenosine, dobutamine of zogenaamde cold pressure test.
Met cardiale PET (Positron Emission Tomography) kan in absolute rust en bij maximale stress de myocardiale bloedstroom worden gemeten om zo de CFR vast te stellen (gouden standaard non-invasief). Met MRI kan de myocardiale perfusie worden gemeten die wordt gebruikt als maat voor MVD. Aangezien bij deze techniek geen röntgenstraling nodig is en er sprake is van een hoge spatiële resolutie lijkt deze techniek voor het vaststellen van MVD het meest veelbelovend.
Echter, beide technieken zijn kostbaar en in slechts een gering aantal ziekenhuizen beschikbaar. Daarom wordt in de richtlijnen geadviseerd de transthoracale Doppler echocardiografie te gebruiken om de CFR in de epicardiale coronairen te meten. Alhoewel goedkoper, is het een lastige techniek, die veel expertise behoeft. Daarnaast is deze patiëntencategorie vaak lastig te echoën (adipositas). In de dagelijkse klinische praktijk wordt deze techniek dan ook zelden uitgevoerd.
De literatuur is niet eenduidig over de betrouwbaarheid van alle voorgenoemde technieken omdat ze allen vooralsnog onvoldoende in staat gebleken zijn om MVD op een betrouwbare manier vast te stellen. Er wordt hiermee helaas vaak geen ischemie aangetoond, waardoor onterecht de conclusie wordt getrokken dat er niets met het hart aan de hand is. De gedachte is echter dat de huidige niet invasieve beeldvorming gestoeld is op het detecteren van grote verschillen in perfusie, terwijl deze verschillen waarschijnlijk voor het vaststellen van NOCAD te klein zijn. Er is dus nog veel onderzoek nodig om tot een juiste en betrouwbare non-invasieve techniek te komen waarbij MVD kan worden vastgesteld.
Behandeling
De meeste adviezen met betrekking tot de behandeling van MVD zijn gebaseerd op studies verricht bij patiënten met obstructief coronarialijden. Bij ca. 80% van de patiënten met NOCAD is er wel enige atherosclerose aanwezig, ondanks het feit dat dit op het coronair angiogram niet zichtbaar is.
In de recente Europese richtlijnen [4] met betrekking tot het chronisch coronair syndroom [hiervoor dus stabiele angina pectoris geheten] wordt een aanbeveling gedaan ten aanzien van patiënten met MVD. Het advies is om bij patiënten met angineuze klachten en NOCAD aanvullende invasieve metingen te verrichten [CFR en-of IMR] met een klasse IIa Level B aanbeveling. De wetenschappelijke basis hiervoor is echter nog steeds zeer beperkt en nieuwe onderzoeken op dit gebied zijn daarom nodig (Figuur 2). Daarnaast is de focus van deze eerdere studies echter niet gericht op het verlagen van het aantal cardiovasculaire events, maar eerder op symptoombestrijding (Tabel 1).
Ook bestaan er op dit moment geen sekse specifieke onderzoeken, zodat een uitspraak over potentiële verschillen in behandelingsstrategie tussen mannen en vrouwen met NOCAD niet gedaan kan worden.
Lifestyle
De belangrijkste behandeling is gericht op CV risicomanagement en lifestyle interventies zoals: stoppen met roken, behandeling met medicatie (hypertensie, hypercholesterolemie en diabetes), regelmatige fysieke activiteit (gewichtsreductie), een gebalanceerd eetpatroon en vermindering van stress.
Medicatie
Behandeling met een statine wordt aanbevolen, omdat hierbij naast een lipide verlagend effect de endotheelfunctie en microvasculaire functie verbeteren en er een ontstekingsremmend effect is op het endotheel. Er zijn echter geen gerandomiseerde studies die dit effect hebben kunnen aantonen in patiënten met MVD.
Net als bij een statine gaat ook een ACE-remmer oxidatieve stress tegen en geeft het verbetering van endotheelfunctie resulterend in verbetering van CFR. Toevoeging van spironolacton heeft verbetering aangetoond van coronaire microvasculaire functie in patiënten met diabetes en MVD.
Betablokker en/of calcium-antagonist wordt ingezet om symptomen te verminderen, waarbij betablokker ook een verbetering geeft van endotheelfunctie. Selectieve alfa- en betablokkers (carveldilol, nebivolol, etc.) lijken gunstig te werken bij patiënten met MVD. Toevoeging van een nitraat kan de symptomen belangrijk doen verminderen.
Een calcium-antagonist is eerste keus indien er sprake is van spasme van de coronairen, hoewel dit effect niet is aangetoond bij MVD [5].
In het algemeen is een individuele aanpak geïndiceerd, mede omdat vooral vrouwen frequent bijwerkingen ervaren van de eerdergenoemde medicamenten. Daarnaast verschilt het effect op de symptomen en hemodynamische parameters.
Ranolazine, is een middel dat wordt ingezet om symptomen te verminderen bij patiënten met refractaire angina of daar waar andere middelen hebben gefaald. Het werkingsmechanisme lijkt te berusten op een remming van de late natriuminstroom in ischemische myocyten, die leidt tot een vermindering van de calciumoverload, waardoor de myocardiale relaxatie zou verbeteren. Ranolazine heeft geen invloed op de hartfrequentie of bloeddruk en kan daarmee makkelijk worden ingezet of toegevoegd indien reeds anti-angineuze medicatie wordt gebruikt. Echter een publicatie van Bairey Merz et al toont alleen een gunstige effect bij patiënten met een hele lage CFR [6]. In verband met onvoldoende bewijs wordt dit middel momenteel in Nederland niet vergoed.
Een studie met Ivabradine, dat een verlaging van de hartfrequentie door blokkade van de cardiale pacemaker If-stroom geeft, toont mogelijk een gunstig effect op CFR en symptomen. Het betreft echter uitkomsten van een kleine studie.
Ook worden aan patiënten met veel pijnklachten middelen als tricyclische antidepressiva gegeven zoals amitriptyline. Het werkingsmechanisme hiervan is onduidelijk.
Peri- en post menopauzale hormoontherapie wordt voornamelijk gegeven om klachten van de overgang (flushes en emotionele labiliteit) te verminderen, maar heeft geen bewezen effect op MVD en bijgaande symptomen.
Figuur 2: Non-obstructief coronarialijden in vrouwen: seksespecifiek coronarialijden en de behoefte aan veranderingen in de definitie van ischemische hartziekte
Prognose
Er zijn diverse studies die hebben aangetoond dat de prognose van zowel mannen als vrouwen met klachten en NOCAD slechter is dan die van een vergelijkbare groep zonder non-obstructief coronarialijden. Hierbij hebben vrouwen een slechtere prognose en worden ze in vergelijking met mannen 3x vaker opgenomen met adverse cardiovascular events.
De WISE studie toont dat de incidentie van een cardiovasculair event 16% is bij vrouwen met pijn op de borst en NOCAD in vergelijking met 7.9% bij vrouwen met normale coronairen en 2.4% in asymptomatische vrouwen. MVD en dus een CFR <2.5 is geassocieerd met een verhoogd risico op mortaliteit, myocard infarct, hartfalen en sterfte [7].
De kosten die gedurende het leven van 1 vrouw met persisterende klachten en symptomen van NOCAD worden gemaakt zijn in de Verenigde Staten (VS) geschat op $750.000. Dat betekent dat deze kosten vergelijkbaar zijn met de kosten, die worden gemaakt voor een vrouw met obstructief coronarialijden in VS [8]. In Nederland zijn dergelijke gegevens over kosten momenteel nog niet voorhanden.
Onderzoek
Recent is in AUMC (locatie VUmc) een studie van start gegaan naar het onderliggende pathofysiologisch mechanisme bij symptomatische patiënten en NOCAD: de MICORDIS-studie (Reduced Microvascular Blood Volume as a Driver of Coronary Microvascular Disease in Patients with Non-Obstructive Coronary Artery Disease). Hierbij worden verschillende invasieve en non-invasieve technieken ingezet om de onderliggende pathofysiologie te bepalen, waarbij naast de eerder genoemde mechanismen (spasme en MVD met CFR) ook gekeken wordt naar de bijdrage van bloedvolume, een mechanisme dat verstoord is bij patiënten met diabetes mellitus en mogelijk de verklaring biedt bij symptomatische NOCAD patiënten zonder coronaire spasme en met een normale CFR [9].
Conclusie
Non-obstructief coronarialijden met MVD wordt onvoldoende herkend en erkend maar wordt in de literatuur vaker beschreven bij vrouwen (70%) dan bij mannen (30%). Bij klachten en symptomen passend bij ischemisch coronarialijden, maar zonder obstructief coronarialijden is geruststelling niet op zijn plaats, omdat mogelijk sprake is van MVD, dat gepaard gaat met een slechtere prognose, een slechte kwaliteit van leven en hoge kosten voor de gezondheidszorg. MVD is invasief vast te stellen, maar is met de huidige non-invasieve technieken nog lastig aan te tonen. De huidige behandelstrategie richt zich op de behandeling van cardiovasculaire risicofactoren met behulp van lifestyle veranderingen en het inzetten van medicatie gericht op het verbeteren van MVD. Gerandomiseerde studies hierover ontbreken echter. Nieuwe onderzoeken naar het onderliggende mechanisme en behandeling inclusief verschillen tussen mannen en vrouwen moeten een oplossing bieden.
Referenties
[1] M Gulati et al, Adverse cardiovascular outcomes in women with nonobstructive coronary artery disease: a report from the Women’s Ischemia Syndrome Evaluation Study and the St James Women Take Heart Project. Arch Intern Med 2009 May 11;169(9):843-50.
[2] PG Camici et al, Coronary microvascular dysfunction: mechanisms and functional assessment. Nat Rev Cardiol 2015 Jan;12(1):48-62.
[3] Y Appelman et al, Sex differences in cardiovascular risk factors and disease prevention. Atherosclerosis 2015 Jul;241(1):211-8.
[4] Knuuti et al, 2019 ESC guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: the Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2019 Aug 31.
[5] GA Lanza et al, Atenolol versus amlodipine versus isosorbide-5-mononitrate on anginal symptoms in syndrome X. Am J Cardiol 1999 Oct 1;84(7):854-6, A8.
[6] CN Bairey Merz et al, A randomized, placebo-controlled trial of late Na current inhibition (ranolazine) in coronary microvascular dysfunction (CMD): impact on angina and myocardial perfusion reserve. Eur Heart J 2015 Nov 27.
[7] VL Murthy et al, Effects of sex on coronary microvascular dysfunction and cardiac outcomes. Circulation 2014 Jun 17;129(24):2518-27.
[8] CJ Pepine et al, Emergence of Nonobstructive Coronary Artery Disease: A Woman’s Problem and Need for Change in Definition on Angiography. J Am Coll Cardiol 2015 Oct 27;66(17):1918-33.
[9] J Dean et al, Coronary microvascular dysfunction: sex-specific risk, diagnosis, and therapy. Nat Rev Cardiol 2015 Jul;12(7):406-14.
