Overzicht

Ischemisch coronairlijden: vooral bij vrouwen een non-obstructief probleem?

09 mei 2016

(Laatst aangepast: 18-07-2016)

Ischemisch coronairlijden: vooral bij vrouwen een non-obstructief probleem?

Wetenschap en innovatie

Hart- en vaatziekten zijn de belangrijkste doodsoorzaak bij vrouwen in de Westerse wereld ondanks het feit dat deze ziekte zich bij vrouwen 10 tot 15 jaar later manifesteert.

Probleem en pathofysiologie

Klachten en symptomen van ischemische hartziekten worden geassocieerd met obstructief coronarialijden, waarbij er zich een ernstige obstructie in één van de coronairen (kransslagaderen) bevindt. Als gevolg van deze obstructie stroomt er onvoldoende bloed naar het myocard (hartspier) en kan dit lijden tot symptomen als angina pectoris (pijn op de borst). Een patiënt met klachten passend bij ischemisch coronarialijden zal dus in het algemeen naar een cardioloog worden verwezen, en de zoektocht naar een obstructie in de coronairen zal worden gestart. In het algemeen zal er ischemie detectie middels een beeldvormende techniek worden verricht (stress echocardiografie, MIBI SPECT, Magnetic Resonance Imaging (MRI)) of zal er een hartkatheterisatie verricht worden, waarbij de anatomie met eventuele obstructie direct zichtbaar wordt.

De teleurstelling en onbegrip, maar soms ook opluchting, zijn groot als tijdens een hartkatheterisatie blijkt dat er sprake is van geen of slechts zeer milde obstructie in de coronairen. We spreken dan van non-obstructief coronarialijden. De definitie in de literatuur is momenteel niet eenduidig, maar in het algemeen wordt hieronder verstaan: ten minste 1 stenose ³ 20% maar < 50% in een van de coronairen of een volstrekt normaal angiogram met stenose < 20%. Vaak wordt dan aan de patiënt meegedeeld dat het allemaal wel meevalt en de klachten gelukkig niet van het hart komen, omdat er geen ernstige obstructie wordt gevonden. Voor de patiënt is deze bevinding echter vaak niet bevredigend, omdat de klachten vaak persisteren en er geen diagnose is gesteld en dientengevolge geen behandeling wordt gestart. Recente literatuur laat zien dat ca. 70% van de patiënten met klachten passend bij ischemisch coronarialijden maar zonder obstructief coronarialijden vrouw is. Helaas worden deze vrouwen vaak gerustgesteld en krijgen ze geen medicamenteuze therapie, ook al is er sprake van een verhoogde kans (2.5% jaarlijks) op acute uiting van cardiovasculaire ziekte binnen 5 jaar, waaronder overlijden, myocardinfarct, niet fatale beroerte en ziekenhuisopnames ten gevolge van hartfalen. Bovendien worden vrouwen met non-obstructief coronarialijden bijna 4 maal vaker opgenomen met een acuut coronair syndroom of pijn op de borst.[1]

Pathofysiologie

Het wordt gelukkig steeds duidelijker dat de oorzaak van de klachten toch in het hart gezocht moet worden en mogelijk kunnen worden verklaard door andere mechanismen, zoals coronaire microvasculaire en/of endotheeldysfunctie, en andere processen zoals spasme van epicardiale coronairvaten en/of microvasculair spasme, bridging van de coronairen of vaatstijfheid, die allen kunnen leiden tot klachten ten gevolge van myocardiale ischemie. In dit artikel zullen we ons focussen op microvasculaire dysfunctie (MVD). De coronaire microcirculatie speelt een belangrijke rol in de vaatvoorziening van het hart aangezien deze ca. 90% van de coronaire circulatie omvat (Figuur 1). De belangrijkste taak hiervan is het reguleren van de vaatweerstand en de doorbloeding van het myocard. MVD wordt gezien als een vroege manifestatie van de mismatch tussen myocardiale bloedstroom (aanbod) en de myocardiale metabole vraag. Hierbij spelen zowel endotheel afhankelijke als endotheel onafhankelijke verminderde vasoreactiviteit van het microvasculaire vaatbed een belangrijke rol. Recent hebben Camici et al.[2] een fraai overzicht gemaakt, waarin MVD in 4 categorieën wordt geclassificeerd: 1. MVD zonder myocardiale ziekte en obstructief coronarialijden 2. MVD met myocardiale ziekte (zoals bijvoorbeeld hypertrofische cardiomyopathie) 3. MVD met obstructief coronarialijden 4. Iatrogene MVD. In dit artikel zullen we ons concentreren op categorie 1 MVD.

Cardiovasculaire risicofactoren: Met name categorie 1 MVD wordt veelal bij vrouwen van middelbare leeftijd (pre- en perimenopauzaal) met een verhoogd cardiovasculair (CV) risicoprofiel gevonden. Alhoewel mannen en vrouwen dezelfde CV risicofactoren hebben voor het ontstaan van obstructief coronarialijden (roken, hypertensie, diabetes, hypercholesterolemie, obesitas en leeftijd), verschilt het aantal en de impact hiervan per geslacht.[3] Zo hebben vrouwen gemiddeld meer risicofactoren en zijn bijvoorbeeld diabetes en roken schadelijkere risicofactoren voor vrouwen dan voor mannen en geeft dit mede aanleiding tot het frequenter voorkomen van MVD bij vrouwen. Chronische hyperglycemie bijvoorbeeld is geassocieerd met een vermindering van de vasodilatoire capaciteit van het microvasculaire vaatbed. Daarnaast is uit studies met IVUS (intra vasculaire ultrasound) en CT angiografie gebleken, dat ondanks het ontbreken van coronarialijden bij een hartkatheterisatie er in ca. 80% wel sprake is van milde atherosclerose en dat dit dientengevolge kan leiden tot endotheel dysfunctie. Dit heeft tevens consequenties voor een eventuele behandeling.

Figuur 1Epicardiale vaten en microvasculatuur van het hart

Figuur 2Non-obstructief coronarialijden in vrouwen: seksespecifiek coronarialijden en de behoefte aan veranderingen in de definitie van ischemische hartziekte

Tabel 1Behandelingen voor microvasculaire dysfunctie (MVD), aangepast van: Dean J et al. Nat Rev Cardiol. 2015 [9]

Diagnostiek, behandeling en prognose

Het vaststellen van ischemisch coronarialijden in kader van non-obstructief CAD is zowel met invasieve (dus gemeten in het coronaire vaatbed) als met non-invasieve diagnostiek is lastig.

Invasief: Voor het vaststellen van MVD is een invasieve meting van de vasoreactiviteit van het coronaire vaatbed de gouden standaard. Hierbij wordt gebruik gemaakt van diverse vasoreactieve stoffen zoals: adenosine, acetylcholine, nitroglycerine of ergotamine. Bij een normale endotheelfunctie zal de coronaire bloedstroom 3 à 4 maal toenemen als reactie op een vasodilatatoir middel. De coronaire bloedstroom reserve (CFR) is een weergave van de totale coronaire vaatbed inclusief coronaire atherosclerose, endotheelfunctie en microvasculatuur. Bij het ontbreken van obstructief coronarialijden zal de CFR dus een maat zijn voor endotheel- en microvasculaire functie. Bij deze meting wordt een Doppler wire in één van de coronairen geplaatst en wordt zowel de rust bloedstroom als de bloedstroom na maximale vasodilatatie gemeten. De CFR is de ratio tussen de maximale bloedstroom (verkregen met adenosine of andere vasoactieve stoffen) en de rust bloedstroom. Bij meting van een CFR < 2.5 is er sprake van MVD.

Non-invasief: Momenteel worden diverse beeldvormende technieken gebruikt waarmee een non-invasieve meting van CFR kan worden verricht. Om tot maximale vasodilatatie te komen wordt bij deze technieken gebruik gemaakt van adenosine, dobutamine of zogenaamde cold pressure test. Met cardiale PET (Positron Emission Tomography) kan in absolute rust en bij maximale stress de myocardiale bloedstroom worden gemeten om zo de CFR vast te stellen. Met MRI kan de myocardiale perfusie worden gemeten die wordt gebruikt als maat voor MVD. Aangezien bij deze techniek geen röntgenstraling nodig is en er sprake is van een hoge spatiële resolutie lijkt deze techniek voor het vaststellen van MVD het meest veelbelovend. Echter, zowel PET als MRI zijn kostbare technieken en zijn in slechts een gering aantal ziekenhuizen beschikbaar. Daarom wordt vooral geadviseerd de transthoracale Doppler echocardiografie te gebruiken om de CFR in de epicardiale coronairen te meten. Omdat bij deze techniek geen contrastmiddel of röntgenstraling wordt gebruikt en alle klinieken beschikken over deze relatief goedkope techniek gaat hier de voorkeur naar uit voor het vaststellen van MVD. De literatuur is niet eenduidig over de betrouwbaarheid van alle voorgenoemde technieken omdat ze allen vooralsnog onvoldoende in staat gebleken zijn om MVD op een betrouwbare manier vast te stellen. Er wordt helaas veelal geen ischemie aangetoond met deze technieken, waardoor er onterecht de conclusie wordt getrokken dat er niets met het hart aan de hand is. De gedachte is echter dat de huidige detectiemethoden gestoeld zijn op het detecteren van grote verschillen in perfusie (zoals gevonden bij obstructief coronarialijden), terwijl deze verschillen waarschijnlijk voor het vaststellen van non-obstructief coronarialijden te klein zijn. Er is dus nog veel onderzoek nodig om tot een juiste en betrouwbare non-invasieve techniek te komen waarbij MVD kan worden vastgesteld.

Behandeling

De meeste adviezen met betrekking tot de behandeling van MVD zijn gebaseerd op studies verricht bij patiënten met obstructief coronarialijden, mede omdat de risicofactoren immers voor beide ziektebeelden vergelijkbaar zijn. Daarnaast is het van belang te weten dat bij ongeveer 80% van de patiënten met non-obstructief coronarialijden er wel enige atherosclerose aanwezig is, ondanks het feit dat dit op het coronair angiogram niet zichtbaar is. In de Europese richtlijnen met betrekking tot stabiele angina pectoris wordt voor het eerst een aanbeveling gedaan ten aanzien van patiënten met MVD. De wetenschappelijke basis hiervoor is echter zeer beperkt en nieuwe onderzoeken op dit gebied zijn daarom nodig (Figuur 2).[4] De focus van eerdere studies ligt niet op het verlagen van het aantal cardiovasculaire events, maar is eerder gericht op symptoombestrijding (Tabel 1). Ook bestaan er op dit moment geen seksespecifieke onderzoeken op dit gebied, zodat een uitspraak over potentiële verschillen in behandelingsstrategie tussen mannen en vrouwen niet gedaan kunnen worden.

Lifestyle

Enerzijds is behandeling volgens de huidige richtlijnen gericht op risicomanagement en lifestyle interventies zoals stoppen met roken, adequate behandeling van de risicofactoren met medicatie (hypertensie, hypercholesterolemie en diabetes) en regelmatige fysieke activiteit om gewichtsreductie te bewerkstelligen naast een gebalanceerd eetpatroon.

Medicatie

Behandeling met een statine wordt aanbevolen, omdat hierbij naast een lipide verlagend effect de endotheelfunctie en MVD verbeteren en er een ontstekingsremmend effect is op het endotheel. Er zijn echter geen gerandomiseerde studies die dit effect hebben kunnen aantonen in patiënten met MVD. Net als bij een statine gaat ook een ACE-remmer oxidatieve stress tegen en geeft het verbetering van endotheelfunctie resulterend is verbetering van CFR. Toevoeging van spironolacton heeft verbetering aangetoond van coronaire microvasculaire functie in patiënten met diabetes and MVD. De behandeling met betablokker en/of calcium antagonist wordt ingezet om symptomen te verminderen, waarbij betablokker ook een verbetering geeft van endotheelfunctie. Selectieve alfa- en beta- blokkers (carveldilol, nebivolol etc) lijken gunstig te werken bij patiënten met MVD. Toevoeging van een nitraat kan de symptomen belangrijk doen verminderen. Een calcium antagonist is eerste keus indien er sprake is van spasme van de coronairen, hoewel dit effect niet is aangetoond bij MVD.[5] In het algemeen is een individuele aanpak geïndiceerd, mede gezien het feit dat vooral vrouwen frequent bijwerkingen ervaren van de eerder genoemde medicamenten. Daarnaast verschilt het effect op de symptomen en hemodynamische parameters. Recent zijn er publicaties verschenen over Ranolazine, een middel dat wordt ingezet om symptomen te verminderen bij patiënten met refractaire angina of daar waar andere middelen hebben gefaald. Het werkingsmechanisme is nog onduidelijk, maar lijkt te berusten op een remming van de late natriuminstroom in ischemische myocyten, die leidt tot een vermindering van de calciumoverload, waardoor de myocardiale relaxatie zou verbeteren. Ranolazine heeft geen invloed op de hartfrequentie of bloeddruk en kan daarmee makkelijk worden ingezet of toegevoegd indien reeds anti-angineuze medicatie wordt gebruikt. Of het gunstige effect inderdaad wordt bereikt valt nog te bezien gezien een recente publicatie, waarin het gunstige effect enkel naar voren komt bij patiënten met een lage CFR.[6] Bovendien wordt dit middel op dit moment in Nederland niet vergoed door verzekeraars. Een ander middel dat mogelijk een gunstig effect heeft op de CFR en symptomen is Ivabradine dat een verlaging van de hartfrequentie geeft door blokkade van de cardiale pacemaker If-stroom. Het betreft echter uitkomsten van een kleine studie. Ook worden aan patiënten met veel pijnklachten middelen als tricyclische antidepressiva gegeven zoals amitriptyline. Het werkingsmechanisme hiervan is onduidelijk. Peri- en post menopauzale hormoontherapie wordt voornamelijk gegeven om klachten van de overgang (flushes en emotionele labiliteit) te verminderen, maar heeft geen bewezen effect op MVD en bijgaande symptomen.

Prognose

Er zijn diverse studies die hebben aangetoond dat de prognose van zowel mannen als vrouwen met klachten van non-obstructief coronarialijden slechter is dan die van een vergelijkbare groep zonder non-obstructief coronarialijden. Hierbij hebben vrouwen een slechtere prognose en worden ze in vergelijking met mannen 3x vaker opgenomen met adverse cardiovascular events. De WISE studie toont dat vrouwen met pijn op de borst en non-obstructief coronarialijden een 16% incidentie hebben van cardiovascular events in vergelijking met 2.4% in asymptomatische vrouwen en 7.9% bij vrouwen met normale coronairen. MVD en dus een CFR <2.5 is geassocieerd met een verhoogd risico op mortaliteit, myocard infarct, hartfalen en sterfte.[7] De kosten die gedurende het leven van 1 vrouw met persisterende klachten en symptomen van non-obstructief coronarialijden worden gemaakt zijn in de Verenigde Staten (VS) geschat op $750.000. Dat betekent dat deze kosten vergelijkbaar zijn met de kosten, die worden gemaakt voor een vrouw met obstructief coronarialijden in VS. In Nederland zijn dergelijke gegevens over kosten momenteel nog niet voor handen.

Conclusie

Non-obstructief coronarialijden met MVD wordt onvoldoende herkend en erkend en wordt in de literatuur vaker beschreven bij vrouwen (70%) dan bij mannen (30%). Bij klachten en symptomen passend bij ischemisch coronarialijden, maar zonder obstructief coronarialijden is geruststelling niet op zijn plaats, omdat mogelijk sprake is van MVD, dat gepaard gaat met een slechtere prognose. MVD is invasief vast te stellen, maar is met de huidige non-invasieve technieken nog lastig te bepalen. De huidige behandelstrategie richt zich op de behandeling van cardiovasculaire risicofactoren met behulp van lifestyle veranderingen en het inzetten van medicatie gericht op het verbeteren van MVD. Nieuwe onderzoeken moeten de effectiviteit van deze strategie verder aantonen.

[1] M Gulati et al, Adverse cardiovascular outcomes in women with nonobstructive coronary artery disease: a report from the Women's Ischemia Syndrome Evaluation Study and the St James Women Take Heart Project. Arch Intern Med 2009 May 11;169(9):843-50.

[2] PG Camici et al, Coronary microvascular dysfunction: mechanisms and functional assessment. Nat Rev Cardiol 2015 Jan;12(1):48-62.

[3] Y Appelman et al, Sex differences in cardiovascular risk factors and disease prevention. Atherosclerosis 2015 Jul;241(1):211-8.

[4]  G Montalescot et al, 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2013 Oct;34(38):2949-3003.

[5] GA Lanza et al, Atenolol versus amlodipine versus isosorbide-5-mononitrate on anginal symptoms in syndrome X. Am J Cardiol 1999 Oct 1;84(7):854-6, A8.

[6] CN Bairey Merz et al, A randomized, placebo-controlled trial of late Na current inhibition (ranolazine) in coronary microvascular dysfunction (CMD): impact on angina and myocardial perfusion reserve. Eur Heart J 2015 Nov 27.

[7] VL Murthy et al, Effects of sex on coronary microvascular dysfunction and cardiac outcomes. Circulation 2014 Jun 17;129(24):2518-27.

[8] CJ Pepine et al, Emergence of Nonobstructive Coronary Artery Disease: A Woman's Problem and Need for Change in Definition on Angiography. J Am Coll Cardiol 2015 Oct 27;66(17):1918-33.

[9] J Dean et al, Coronary microvascular dysfunction: sex-specific risk, diagnosis, and therapy. Nat Rev Cardiol 2015 Jul;12(7):406-14.

Toon alle referenties

Auteur

Lees meer over