Rol van mathematische modellen in de kliniek

Inleiding

Denk hierbij bijvoorbeeld aan het schatten van het gewicht van een foetus in de baarmoeder. Bovendien gaan deze metingen altijd gepaard met meetonzekerheden. Desondanks wordt er van artsen in het ziekenhuis verwacht dat ze aan de hand van meetresultaten kunnen inschatten wat de toestand van een patiënt is en een bijpassend optimaal behandelplan kunnen opstellen.

Ingenieurs spelen nu al een belangrijke rol in de ontwikkeling van apparatuur en meetmethoden die de arts van betrouwbare informatie kunnen voorzien. In de nabije toekomst zal de ingenieur steeds vaker een bijdrage leveren via het ontwikkelen van computermodellen. Deze modellen kunnen gebruikt worden om inzicht te verkrijgen in de complexe achterliggende fysiologie, om hypothesen te vormen en te toetsen, als onderwijskundig hulpmiddel en als diagnostisch gereedschap om de indirecte informatie uit klinische metingen te vertalen naar kwantitatieve informatie die een directer beeld geeft van de pathologie. Deze modellen kunnen bovendien patiëntspecifiek gebruikt worden om de uitkomst van medische interventies te voorspellen en zo een belangrijk onderdeel gaan vormen van de klinische besluitvorming. Integratie van voorspellende computersimulatiemodellen in ‘clinical decision support systems’ (CDSS) is momenteel dan ook een belangrijk onderzoeks- en ontwikkelgebied in de medische technologie. In dit artikel zal een voorbeeld van een computersimulatiemodel besproken worden.

Achtergrond

Tijdens de bevalling is het belangrijk om de toestand van de foetus te monitoren om tijdig te kunnen ingrijpen indien de foetus in nood is. Foetale nood wordt over het algemeen veroorzaakt door een te lage zuurstofconcentratie. Deze is echter niet direct en continu te meten bij de foetus. Klinisch handelen vindt daarom voornamelijk plaats op basis van het cardiotocogram (CTG), eventueel aangevuld met een bloedgasbepaling op een bloedsample uit de hoofdhuid van de foetus. Het CTG is de gelijktijdige registratie van het foetale hartritme (FHR) en de baarmoedercontracties (weeën), zie figuur 1. De relatie tussen deze signalen wordt onder andere indirect bepaald door de foetale oxygenatie. Een wiskundig model waarin de relevante fysica en fysiologie worden beschreven kan inzicht bieden in de keten van processen waarlangs baarmoedercontracties leiden tot onderbreking in het zuurstoftransport naar de foetus en daarmee tot FHR variaties. De verwachting is dat een model dat deze fysiologische cascade beschrijft, ook een indicatie kan geven van de foetale zuurstofstatus. Eerder is er in een samenwerking tussen Máxima Medisch Centrum en de Technische Universiteit Eindhoven een computermodel ontwikkeld voor simulatie van het CTG [1,2,3,4,5]. In lijn met deze studies zijn wij doorgegaan met de verdere ontwikkeling van dit model.

CTG-simulatiemodel

Het model bestaat uit drie submodellen die de foeto-maternale circulatie, zuurstofdistributie in moeder en kind, en de foetale cardiovasculaire regulatie via de baro- en chemoreflex beschrijven voor een à terme foetus van 3500 gram. Een vierde submodel beschrijft de baarmoedercontracties die uiteindelijk zullen leiden tot veranderingen in het FHR. Een overzicht van het model wordt getoond in figuur 2.

De cardiovasculaire modellen van moeder en kind zijn gescheiden en beschrijven de bloedstroom door het hart en de bloedvaten. Veranderingen van bloedstroom of bloedvolume in bepaalde delen van het lichaam hebben invloed op de zuurstofdistributie in moeder en kind. Het zuurstofdistributiemodel beschrijft de opname van zuurstof in de longen van de moeder, het transport naar de maternale weefsels en in het bijzonder naar de placenta, de zuurstofdiffusie van moeder naar kind, en tenslotte het transport via de navelstreng naar de foetale weefsels en organen, waar de zuurstof uit het bloed wordt opgenomen en verbruikt. Uit het cardiovasculaire model en het zuurstofmodel van de foetus worden respectievelijk de bloeddruk (BD) en zuurstofdruk (pO2) van het kind afgeleid. Veranderingen in deze signalen worden waargenomen door de baro- en chemoreceptor, die via het regulatiemodel de respons van het centrale zenuwstelsel (CZS) op het cardiovasculaire systeem in gang zetten. Dit leidt tot een aanpassing van onder andere het FHR.

Met het CTG-simulatiemodel kan het effect van contracties op het FHR beschreven worden. Tijdens een baarmoedercontractie zal de bloedstroom door de baarmoeder afnemen doordat de vaten in de uteruswand dichtgedrukt worden. Bovendien bestaat de kans dat de navelstreng wordt afgeklemd. Een contractie kan dus invloed hebben op het zuurstoftransport naar het kind en zodoende de hele cascade tot verandering van het FHR in gang zetten. Als voorbeeld zal het scenario van navelstrengcompressie besproken worden, iets wat veelvuldig voorkomt in de kliniek.

Simulatie van navelstrengcompressie

In het model hebben we een navelstrengcompressie gesimuleerd door de vaatweerstand van de navelstreng te koppelen aan de sterkte van de contractie. Door deze relatie te variëren, kan het variabele karakter van navelstrengcompressie tijdens de partus gesimuleerd worden. De navelstrengvene zal als eerste dichtgedrukt worden, gevolgd door de navelstrengarteriën die pas bij hogere externe drukken dichtgaan. Bij het afnemen van de contractie zullen eerst de navelstrengarteriën en vervolgens de navelstrengvene weer openen. In de simulatie is een baarmoedercontractie opgelegd met een duur van 60 seconden en een uteriene druktoename van 70 mmHg bovenop de rustdruk.

Resultaten

Figuur 3 laat de resultaten zien die door het model gegenereerd zijn tijdens het scenario van navelstrengcompressie. Tijdens een contractie, afgebeeld als een toename van de uteriene druk (paneel A), wordt de navelstreng afgeklemd. De navelstrengvene sluit als eerste (paneel B), waardoor er geen bloed meer van de foetale placenta naar de foetus kan stromen. Doordat de navelstrengarteriën aan het begin wel nog open zijn, houdt de bloedstroom van de foetus naar de placenta nog aan, waardoor het bloedvolume in het foetale deel van de placenta toeneemt (paneel C) ten koste van het bloedvolume in de foetus. Als gevolg hiervan zal de foetale bloeddruk initieel dalen (paneel E). Indien de navelstrengarteriën ook dichtgedrukt worden, zal de vaatweerstand toenemen, wat leidt tot een bloeddrukstijging. Doordat er geen zuurstoftransport naar de foetus plaatsvindt, neemt de zuurstofdruk af (paneel F). Dit leidt tot activering van de chemoreceptor, waardoor de perifere vaten geknepen worden, terwijl de autoregulatie in het brein juist zorgt voor een toename van lokale bloedstroom. Deze redistributie van bloed (paneel D) leidt tot betere oxygenatie van de hersenen. Netto leidt dit tot een bloeddrukstijging (paneel E). Tevens activeert de chemoreceptor de nervus vagus waardoor het FHR daalt (paneel G). De hoge bloeddruk zal via de baroreceptor nog een additioneel verlagend effect hebben op het FHR. Wanneer de navelstrengvaten weer open zijn en de bloedstroom door de navelstreng weer hervat wordt, zullen bloeddruk, zuurstofdruk en FHR herstellen.

Omdat het vanuit ethisch oogpunt niet mogelijk is om bloeddrukken en zuurstofmetingen bij het ongeboren kind te verrichten, wordt validatie van het computermodel met schapendata gedaan. Schapenstudies waarbij de navelstreng direct wordt afgekneld, laten dezelfde trends zien, namelijk stijging van de foetale bloeddruk in combinatie met daling van zuurstofdruk en FHR [7].

Discussie

Met het CTG-simulatiemodel is het scenario onderzocht waarin navelstrengcompressie leidt tot variaties in foetale bloeddruk en oxygenatie, die via de baro- en chemoreceptor invloed hebben op onder andere het FHR. Met het model zijn we niet alleen in staat om de CTG-signalen te verkrijgen, maar kunnen we ook een schatting maken van het verloop van de - klinisch interessantere - foetale bloeddruk en oxygenatie.

In de kliniek zijn navelstrengcompressies vaak zichtbaar als zogenaamde ‘variabele’ FHR-deceleraties. Het variabele karakter van deze deceleraties kan toegeschreven worden aan de positie van de navelstreng in de baarmoeder, de sterkte van de baarmoedercontracties en aan de fase van de bevalling. Door het variëren van de contractiesterkte of het effect van de contracties op de navelstrengcompressie in ons model, kunnen verschillende variabele deceleraties gesimuleerd worden. Het model laat zien dat de relatie tussen een contractie en de uiteindelijke FHR-deceleratie inderdaad afhankelijk is van de ernst van de navelstrengcompressie, maar daarnaast ook sterk afhangt van de timing van de afklemming van de navelstrengvene en navelstrengarteriën.

In de toekomst kunnen diverse toepassingen verder uitgewerkt worden, zoals de rol van de maturatie van het sympathische en vagale zenuwstelsel bij de respons van de baro- en de chemorecepter op veranderingen in bloeddruk en oxygenatie. Daarnaast kunnen (klinische) variaties in patiënten, alsmede verschillende weeënpatronen gesimuleerd en onderzocht worden.

Het model kan gebruikt worden als educatief hulpmiddel om inzicht te geven in de cascade van fysiologische processen die leidt tot FHR-veranderingen. Verder kan het model ingebouwd worden in een ‘serious game’, een computerspel waarmee men klinische scenario’s kan oefenen, of geïmplementeerd worden in een ‘full-body’ bevallingssimulator voor gebruik bij medische trainingen. In deze fase van het onderzoek benaderen we het model vanuit onderzoeksoogpunt en zijn alle instellingen van het model gebaseerd op gemiddelde literatuurwaarden. Een mogelijke volgende stap zou zijn om het model pathologie-specifiek te maken, zodat het gebruikt kan worden om inzicht te krijgen in de verschillende processen die optreden bij diverse pathologische problemen.

Beschouwing

De ontwikkeling van het CTG-simulatiemodel is een manier om uiteindelijk als ingenieur een bijdrage te leveren aan de besluitvorming in de kliniek. Eerder is dit model gebruikt voor hypothesevorming over het effect van maternale zuurstoftoediening op de foetale toestand bij een abnormaal CTG [8]. Resultaten van deze studie laten zien dat de diepte en de duur van de FHR-deceleraties afnemen indien de moeder zuurstof toegediend krijgt tijdens te bevalling. Dit effect werd eerder ook aangetoond in kleine, niet gerandomiseerde humane studies [9,10]. Op dit moment wordt een RCT (randomized clinical trial) opgezet om dit effect bij een grotere patiëntengroep te onderzoeken.

Voordat een model in de kliniek gebruikt kan worden, zal via een bij voorkeur multi-center, klinische validatiestudie, getoetst moeten worden of dit model daadwerkelijk van toegevoegde waarde is. Een voorbeeld hiervan is een reeds bestaand model om de besluitvorming omtrent het plannen van vaattoegang bij dialysepatiënten te ondersteunen [11]. Dit model kan de arts helpen bij het bepalen van de meest optimale locatie voor het aanleggen van een arterioveneuze fistel, een directe verbinding tussen de arterie en vene in de arm van nierpatiënten, door patiëntspecifieke bloedstroomvoorspellingen te doen voor alle mogelijke configuraties. Het computermodel is eerst zowel in vivo als experimenteel gevalideerd. Momenteel wordt middels een RCT geëvalueerd in hoeverre de extra informatie vanuit het model daadwerkelijk bijdraagt aan verbetering van de huidige klinische besluitvorming. Aangezien het computermodel software is, specifiek ontwikkeld voor interventieplanning (lees: diagnosticum), wordt het door de medische ethische commissie beoordeeld als een medical device. Een computermodel zal daarom uiteindelijk een vergelijkbaar traject van certificatie moeten ondergaan als andere medische hulpmiddelen.

Een ander model, waarmee het ‘virtuele fractional flow reserve’ (vFFR) bij patiënten met coronair vaatlijden kan worden berekend aan de hand van coronaire CT-angiografie [12], heeft een dergelijke certificatie al verkregen [13]. De FFR is de verhouding tussen de bloeddruk distaal van een vernauwing in de kransslagader en de bloeddruk in de aorta. Het is een fysiologische relevante maat voor de ernst van de stenose en een indicatie voor percutane coronaire interventie (PCI) [14]. De FFR wordt normaal via invasieve hartkatheterisatie gemeten, maar kan met het vFFR-model nu voor een grote patiëntengroep dus ook niet-invasief, aan de hand van CT beelden, worden berekend.

Al deze modellen worden nu of zullen op termijn gebruikt kunnen worden als een diagnostische modaliteit. Inherent zijn deze modellen slechts deels representatief voor de werkelijkheid en dus beslissingsondersteunend. Het is evident dat de uiteindelijke besluitvorming altijd door de arts zal blijven gebeuren.

Conclusie

Een belangrijke bijdrage die medisch ingenieurs kunnen leveren aan de kliniek is het ontwikkelen, implementeren en toepassen van computermodellen. Op termijn zullen deze modellen niet alleen ingezet kunnen worden voor onderzoeksdoeleinden, maar ook voor onderwijs, verbeterde diagnosevorming en als ondersteuning bij klinische besluitvorming.