Wat gebeurt er in het brein van mensen met chronische pijn die behandeld worden met ruggenmergstimulatie (Spinal Cord Stimulation, SCS)? En waarom werkt de therapie bij sommige patiënten wel en bij anderen niet? En welke stimulatie-instellingen werken dan het beste? Door het meten van hersenactiviteit bij deze pijnbehandeling, het doen van netwerkanalyses en het toepassen van deep learning wordt onderzocht hoe deze therapie het hersennetwerk beïnvloedt, met het uiteindelijke doel: gepersonaliseerde pijnbehandelingen.
Chronische pijn: een complex probleem
Chronische pijn is een wereldwijd gezondheidsprobleem dat bijna 20% van de bevolking treft. Patiënten worden geconfronteerd met vermindering van dagelijks functioneren, vermoeidheid, somberheid en sociaal isolement. Door de verschillende aspecten van chronische pijn en de vaak nog onbekende oorzaak van de chronificatie van pijn, is de behandeling ervan lastig.
Wat doet SCS in het brein?
Voor een deel van de anderszins uitbehandelde chronische pijnpatiënten is Spinal Cord Stimulation (SCS) nog een behandeloptie. Bij deze vorm van neuromodulatie worden elektroden in de epidurale ruimte van het ruggenmerg geplaatst (figuur 1). Deze geven elektrische pulsen af, met als doel de pijn te verminderen. In de praktijk blijkt twee derde van de patiënten hier baat bij te hebben, terwijl het bij de rest nauwelijks effect heeft. De werkingsmechanismes van deze therapie zijn nog niet volledig bekend.
Dit onderzoek is gericht op het beter begrijpen van de werking van SCS in de hersenen. Door te kijken naar de hersenactiviteit van chronische pijn patiënten met SCS, wordt geprobeerd beter te begrijpen hoe de behandeling werkt en welke effecten SCS teweeg brengt op hersenniveau. Die kennis is cruciaal om een stap te zetten in de richting van gepersonaliseerde pijnbehandelingen, bijvoorbeeld het vooraf selecteren van wie baat heeft bij SCS en de therapie kunnen afstemmen op individueel niveau.
Hersennetwerken
Hoewel pijn vaak ergens in het lichaam begint, speelt de verwerking zich af in de hersenen. Verschillende netwerken zijn betrokken bij het herkennen, filteren, onderdrukken en interpreteren van pijnsignalen. Denk aan de somatosensorische gebieden die de gewaarwording van pijn verzorgen, maar ook aan de anterior cingulate cortex, insula en prefrontale cortex, die een rol spelen bij aandacht, verwachting, emotie en gedrag.
Bij chronische pijn is waarschijnlijk een ontregeling van deze netwerken: een disbalans tussen de afferente verwerking van pijn en de efferente modulerende signalen [1]. Neuromodulatie zoals SCS probeert die balans te herstellen, maar de exacte werking in het brein is grotendeels onbekend. Hierdoor is het lastig om deze behandeling te optimaliseren.
Magnetoencefalografie (MEG) is een techniek die gebruikt kan worden om hersenactiviteit te meten met een nauwkeurigheid tot op de milliseconde, waardoor het zeer geschikt is om de effecten van SCS in de hersenen te bekijken [2]. Door hersennetwerken in kaart te brengen met MEG en ze te analyseren als complexe netwerken via netwerkanalyses, kunnen er nieuwe inzichten worden verkregen in het effect van SCS op netwerkniveau. In dit onderzoek wordt gebruikgemaakt van een Graph Neural Network (GNN), een geavanceerde vorm van deep learning die is ontworpen om te leren van netwerkstructuren [3]. Dit deep learning model kan worden ingezet om tussen deze netwerkstructuren verschillen te leren detecteren en ze op basis daarvan te classificeren in bepaalde groepen. Deze netwerkstructuren kunnen opgesteld worden op basis van de gemeten hersenactiviteit in verschillende hersengebieden en door de connecties tussen hersengebieden te berekenen. Door vervolgens ‘explainability-technieken’ toe te passen, wordt er inzichtelijk gemaakt welke hersengebieden een grote rol spelen voor het GNN model om tot een classificatie te komen.
Netwerkanalyse
Voor dit onderzoek is gebruikgemaakt van MEG-data van chronische pijnpatiënten met een geïmplanteerd SCS-systeem. De metingen zijn gedaan in zowel Nijmegen als Montreal, met een protocol waarbij de SCS afwisselend aan- en uitgeschakeld werd.
Met deze data zijn hersennetwerken geconstrueerd waarin hersengebieden, verbindingen tussen hersengebieden en ‘features’ van deze hersengebieden worden gemodelleerd als netwerkstructuur volgens de graaftheorie. Een visualisatie van een hersennetwerk is te zien in figuur 2, waarbij elk punt (A, B, C en D) een hersengebied voorstelt, met de onderlinge verbindingen die een bepaalde sterkte hebben.
De verbindingen tussen hersengebieden worden gedefinieerd als hersenconnectiviteit, waarmee aangegeven wordt hoe sterk de interacties tussen hersengebieden zijn. Voor elk hersengebied is als ‘feature’ de power spectral density bepaald, waarmee de frequentie-inhoud van het MEG-signaal wordt gekwantificeerd. Voor het berekenen van de hersenconnectiviteit en de power spectral density worden verschillende frequentiebanden aangehouden om uiteindelijk de invloed van deze verschillende banden op de classificatie van het GNN model te kunnen vergelijken.
Graph Neural Network model
De resulterende hersennetwerken zijn ingevoerd in een het GNN model dat getraind wordt om patronen te herkennen in de netwerkstructuren en op basis daarvan een classificatie te maken tussen de twee condities: stimulatie aan en stimulatie uit (figuur 3).
Het op twintig patiënten getrainde GNN model kon succesvol de classificatie maken tussen de twee stimulatiestanden. Vooral in de hogere frequentiebanden (bèta en gamma) presteerde het model opvallend goed, wat erop wijst dat er meetbare verschillen in hersenactiviteit zijn tijdens aan- en uitgeschakelde SCS, zoals te zien in de ROC curves voor de verschillende frequentiebanden in figuur 4.
Het model presteerde consistent over de datasets uit beide meetinstituten, wat de robuustheid van het resultaat benadrukt.
Verschil in stimulatievormen
Een interessant onderdeel van het onderzoek was het vergelijken van verschillende vormen van stimulatie, namelijk tonisch en burst. Bij tonische stimulatie wordt een puls met een constante amplitude, pulsbreedte en frequentie afgegeven en voelen patiënten vaak een soort tintelingen. Bij burst stimulatie worden er met vaste intervallen hoogfrequente pulstreintjes afgegeven met een veel lagere amplitude. De patiënt voelt deze stimulatie niet. Met beide stimulatievormen kan de pijn verlicht worden.
De GNN presteerde minder goed wanneer het getraind werd op de ene vorm van stimulatie en getest werd op de andere. Dit suggereert dat tonische stimulatie en burst stimulatie verschillende netwerken (de)activeren in het brein: een belangrijke bevinding in het kader van gepersonaliseerde therapie. Het type stimulatie lijkt dus daadwerkelijk uit te maken voor hoe de hersenen reageren.
De ‘black box’ in kaart brengen
Om de vertaalslag naar de kliniek mogelijk te maken, is het essentieel om niet alleen een goed presterend model te bouwen, maar ook te begrijpen waarop het zijn beslissingen baseert. Een deep learning model heeft een inherente ‘black box’ waardoor de interpretatie van het model en de uitkomsten vaak lastig zijn. Los van hoe goed de classificatie gedaan wordt, geeft het model op zichzelf niet meer informatie. Om meer inzicht te krijgen in het model is een explainability-methode toegepast op het GNN model. Deze methode laat zien welke hersengebieden het meeste invloed hebben op het maken van de classificatie.
De resultaten lieten zien dat een aantal hersengebieden die geassocieerd is met het verwerken van pijn belangrijk was voor het maken van de classificatie. Figuur 5 laat deze bevindingen zien, waarbij de netwerkstructuur is afgebeeld met alle hersengebieden en onderlinge connecties (sterkere connecties zijn dikker getekend).
Hoewel deze bevindingen nu slechts bij één patiënt gedaan zijn, biedt dit onderzoek een ‘framework’ voor toekomstig onderzoek om de actieve netwerken in de hersenen te belichten die een centrale rol spelen bij chronische pijn en bij behandeling met SCS. Ook zouden hiermee de verschillen in effecten op hersenactiviteit als gevolg van SCS tussen patiënten bekeken kunnen worden. Dit alles draagt bij aan het begrip van chronische pijn en SCS en de individuele variabiliteit op de behandeling.
Richting gepersonaliseerde therapie
De inzichten uit dit onderzoek laten zien dat hersennetwerken onderscheidende patronen vertonen die samenhangen met de effecten van stimulatie en/of de aanwezigheid van chronische pijn. Deze bevindingen en het opgestelde ‘framework’ bieden een basis voor vervolgstappen, zoals het ontwikkelen van modellen die kunnen voorspellen wie waarschijnlijk goed zal reageren op SCS en de keuze van stimulatievorm beter af te stemmen op de individuele patiënt, om zo de effectiviteit van de behandeling verder te vergroten.
Tegelijkertijd reikt de mogelijke toepassing verder dan neuromodulatie alleen. Ook bij andere vormen van pijnbehandeling, zoals medicatie, zouden dit soort modellen ingezet kunnen worden. Verreweg de meeste patiënten krijgen nog altijd pijnstillers voorgeschreven, maar het vinden van een effectief middel is vaak een langdurig proces van trial-and-error. Door hersenactiviteit te gebruiken om te voorspellen welke behandeling het best past bij welk type brein, komt een toekomst van gepersonaliseerde pijnzorg dichterbij.
Referenties
- S. Vanneste and D. De Ridder, “Chronic pain as a brain imbalance between pain input and pain suppression,” Brain Communications, vol. 3, no. 1, fcab014, Feb. 2021, ISSN: 2632-1297.
- B. Witjes, S. Baillet, M. Roy, R. Oostenveld, F. J. P. M. Huygen, and C. C. de Vos, “Heterogeneous Cortical Effects of Spinal Cord Stimulation,” Neuromodulation, vol. 26, no. 5, pp. 950–960, Jul. 2023, doi: 10.1016/j.neurom.2022.12.005.
F. Scarselli, M. Gori, A. C. Tsoi, M. Hagenbuchner, and G. Monfardini, “The Graph Neural Network Model,” IEEE Transactions on Neural Networks, vol. 20, no. 1, pp. 61–80, Jan. 2009, ISSN: 1045-9227, 1941-0093.
