Dit artikel is een samenvatting van het proefschrift “Quantitative Diffusion-Weighted Imaging in Breast and Liver Tissue” geschreven door klinisch fysicus dr. ir. H. Dijkstra, werkzaam bij het UMC Groningen (Radiologie). De openbare verdediging vond plaats op 2 november 2016 aan de Rijksuniversiteit Groningen.
Inleiding
Diffusie-gewogen beeldvorming (DWI) is een biomedische toepassing van MRI. De techniek meet de diffusie van waterstof protonen in bijvoorbeeld het menselijk lichaam. Diffusie is de willekeurige verplaatsing van deeltjes (Browniaanse beweging). In een glas met water bewegen de waterstof protonen vrij in alle richtingen, op een willekeurige manier, genaamd isotrope diffusie. In het menselijk lichaam kan diffusie worden beperkt door obstakels zoals grote moleculen (vet en proteïnen), of wanneer de cel dichtheid toeneemt, zoals in een tumor.
DWI wordt toegepast in een groot aantal MRI onderzoeken naar bijvoorbeeld het brein, de lever, de nieren, prostaat of borsten. De toepassing in de dagelijkse praktijk door de radioloog is echter voornamelijk kwalitatief en gebaseerd op visuele beoordeling van DWI plaatjes, resulterend in een “lage” of “hoge” diffusie. Als een kwantitatief onderzoek nodig is, dan wordt de apparent diffusion coefficient (ADC) gebruikt om de diffusie uit te drukken in een getal (Figuur 1). Naast de ADC bestaat er ook een tweede model: intravoxel incoherent motion (IVIM). Het IVIM model is in staat om naast de diffusie ook microperfusie in het weefsel te meten (Figuur 2).
Figuur 1: Bepaling van de apparent diffusion coëfficient (ADC) met een mono-exponentieel model
DWI in de lever
In het eerste gedeelte van het proefschrift is er onderzocht wat de verschillen zijn tussen de ADC en de IVIM methode bij metingen in de lever. Hieruit bleek dat de diffusie gemeten met het ADC model varieert op verschillende plaatsen in een gezonde lever (Figuur 3), en dat dit wordt veroorzaakt doordat de microperfusie varieert. Echter, diffusie gemeten met IVIM bleek onafhankelijk van de meetlocatie. Dit is verklaarbaar doordat IVIM goed in staat is om diffusie en microperfusie van elkaar te onderscheiden. De ADC is juist erg gevoelig voor variaties in de microperfusie door de afhankelijkheid van de gekozen b-waarden. De b-waarden definiëren de gevoeligheid van de DWI sequentie voor de beweging van waterstof protonen. Ook een aanvullende simulatie toonde aan dat de verscheidenheid aan ADC waarden die bekend zijn in de literatuur verklaard kunnen worden door het gebruik van verschillende b-waarden.
Er is in de wetenschappelijke literatuur echter nog steeds discussie over wat er nu precies wordt gemeten met IVIM. Met name de overeenkomsten met bestaande gevestigde perfusie technieken, zoals contrast versterkte (CE-) MRI, zijn onduidelijk. Door gebruik te maken van contrastmiddelen is dit verder onderzocht. Een contrastmiddel kan zeer plaatselijk het te onderzoeken orgaan of weefsel laten oplichten (aankleuren) en wordt met een infuus ingebracht voor of tijdens een MRI onderzoek. We zagen dat microperfusie in normaal leverweefsel gemeten met IVIM (vóór contrast injectie) significant toenam wanneer de aankleuringsnelheid tijdens een CE-MRI toenam. Daarnaast zagen we ook in specifieke lever tumoren dat de microperfusie significant toenam wanneer de aankleuringsnelheid toenam.
Ook op het gebied van steatose (vervetting van de lever) is DWI een bepalende factor. Het is bekend dat de ADC significant afneemt bij patiënten met steatose doordat er minder bewegingsruimte is voor watermoleculen (Figuur 5), er is echter minder bekend over de invloed van normale vetpercentages. Uit ons onderzoek bleek dat de diffusie ook bij normale vetpercentages significant afnam naar mate het vetpercentage toenam. Deze resultaten zijn belangrijk wanneer er wordt gezocht naar afkapwaarden voor de diffusie om zo normaal leverweefsel van pathologie te kunnen onderscheiden. Op basis van deze studie raden we dan ook aan om voorafgaand aan kwantitatieve DWI studies een lever vetbepaling te doen, wat ook mogelijk is met MRI. Op die manier kunnen de diffusie resultaten beter worden geïnterpreteerd.
In een vergelijkbare studie werd de diffusie en microperfusie gemeten in de levers van Fontan patiënten. Deze patiënten hebben een complexe hart afwijking resulterend in een verminderde portale bloedtoevoer. Dit wordt gecompenseerd door een verhoogde toevoer door de aderen vanaf de lever. Het is bekend dat de ADC lager is in de lever van Fontan patiënten als gevolgd van fibrose. De experimenten toonden echter aan dat dit wordt veroorzaakt door een verlaagde microperfusie en niet door verlaagde diffusie. We zagen wel dat de diffusie afnam naarmate de tijd sinds de Fontan operatie toenam (Figuur 6). Dit duidt erop dat fibrose en cirrose langzaam ontwikkelen na een Fontan operatie, en een verminderde perfusie stabiel maar voortdurend aanwezig is. Met IVIM is het mogelijk om deze twee processen van elkaar te onderscheiden op een niet-invasieve manier, wat van groot belang is in de dagelijkse klinische praktijk.
Figuur 3: Diffusie varieert sterkt wanneer gemeten met ADC (links) vergeleken met IVIM (rechts)
DWI in de borst
In het tweede gedeelte van het proefschrift is er gekeken naar de mogelijke voordelen van kwantitatieve DWI metingen in de borst. Om een goed overzicht te krijgen is er daarom eerst in een meta-analyse systematisch gekeken welk effect b-waarden en contrastmiddelen hebben op de uiteindelijke ADC waarde van borsttumoren. De resultaten laten zien dat de ADC significant wordt beïnvloed door het gebruik van verschillende b-waarden. Dit heeft een nadelige invloed op het toepassen van kwantitatieve DWI analyses. De combinatie van b = 0 en 1000 s/mm2 toonde de beste differentiatie tussen goed- en kwaadaardige tumoren (Figuur 7). Een andere observatie was dat de ADC evenredig afnam naarmate de maximale b-waarde toenam, in zowel goed- als kwaadaardige tumoren. Dit bevestigt nog eens dat tumor weefsel gekenmerkt wordt door een aanzienlijk aandeel microperfusie. Contrastmiddelen bleken geen significant effect te hebben op de ADC.
Op dit moment wordt DWI niet breed ingezet om pathologie in de borst aan te tonen omdat de sensitiviteit en specificiteit lager zijn dan dynamisch contrast versterkte (DCE-) MRI. Om DWI succesvol te implementeren naast DCE-MRI is het nodig dat de sensitiviteit hoog is en tegelijkertijd de specificiteit wordt geoptimaliseerd. Met dit doel werd een semiautomatische methode geïntroduceerd voor de analyse van borsttumoren. Met deze methode kan een tumor worden geselecteerd door het aftekenen van de omtrek. De beeldpunten (voxels) binnen de omtrek werden automatisch geanalyseerd zodanig dat de beste specificiteit werd verkregen bij de hoogste sensitiviteit.
Een groep van 176 patiënten met borsttumoren waarvan de pathologie bekend was, werd verdeeld in een trainingsgroep (24 tumoren, 12 goedaardig) en een testgroep (139 tumoren, 23 goedaardig). De trainingsgroep werd gebruikt om de methode te optimaliseren zodanig dat er een maximaal aantal echt negatieven en een minimaal aantal fout negatieven werd behaald. De testgroep werd ingezet om de methode te valideren door de sensitiviteit en specificiteit de bepalen voor drie onafhankelijke gebruikers (PhD student, assistent-radioloog, radioloog).
We zagen dat de resultaten tussen de drie gebruikers vergelijkbaar waren. Dit geeft aan dat de methode onafhankelijk is van de ervaring van de gebruikers. Daarnaast zagen we dat IVIM beter presteert dan de ADC. De verhoogde specificiteit van IVIM resulteerde in een lager aantal fout positieven vergeleken met de ADC. Ook specifieke goedaardige borst tumoren zoals fibroadenomen, die moeilijk te beoordelen zijn met DCE-MRI omdat ze er vaak uit zien als kwaadaardige tumoren, werden door IVIM vaker als goedaardige gekenmerkt vergeleken met de ADC (Figuur 9).
Tevens is er gekeken of de semiautomatische methode uitkomst kan bieden om het aantal invasieve procedures te verminderen. Voor een bepaalde groep borsttumoren (BI-RADS 3 en 4) is het vaak onduidelijk of er sprake is van een goedaardige of kwaadaardige tumor wanneer men alleen afgaat op de aankleuringskenmerken na contrast toediening bij DCE-MRI onderzoeken. In de dagelijkse praktijk ondergaat het merendeel van deze patiënten daarom een invasieve procedure, waarbij er wat weefsel wordt afgenomen uit de tumor (biopt).
Uit ons onderzoek bleek dat sensitiviteit en specificiteit van IVIM te laag is om maligniteiten betrouwbaar uit te sluiten. IVIM is daarom geen vervanger voor DCE-MRI. Echter, wanneer IVIM werd ingezet als aanvulling op DCE-MRI om moeilijke tumoren te beoordelen, dan verhoogde de specificiteit significant van 30.4% naar 56.5%. In het geval van 11 moeilijk te beoordelen goedaardige tumoren gaf IVIM het juiste uitsluitsel voor 6 tumoren, waar de ADC maar 1 tumor correct als goedaardige identificeerde. De semiautomatische methode biedt daarom mogelijk kansen om het aantal invasieve procedures (biopten) te reduceren bij patiënten met moeilijk te beoordelen borsttumoren (Figuur 10).
Figuur 7: Vergelijking van differentiatie goed- en kwaadaardige borsttumoren. De ADC neemt evenredig af naarmate de maximale b-waarde toeneemt
Conclusie
Hoewel de ADC breed wordt toegepast, negeert deze parameter waardevolle weefselkenmerken die juist wel met IVIM worden blootgelegd. De verwachting is dat IVIM een grote rol kan spelen om op een niet-invasieve manier de diagnose van borst tumoren te verbeteren, hiervoor is echter meer onderzoek noodzakelijk.
Meer informatie
Het proefschrift is uitgegeven onder ISBN nummer: 978-90-367-9097-0. Het is te verkrijgen door een mail te sturen naar h.dijkstra01@umcg.nl. Meer informatie is ook te vinden via: http://hdl.handle.net/11370/6dc28506-deb8-4dd9-a4dc-98ce88950042
