Evolutionaire intelligentie versnelt en verfijnt inwendige bestraling bij prostaatkanker

Brachytherapie

Brachytherapie is een vorm van radiotherapie waarbij een tumor van binnenuit wordt bestraald. Hierbij worden tijdelijk holle buisjes of naalden in of dicht bij de tumor geïmplanteerd. Een radioactieve bron kan vervolgens door deze buisjes of naalden worden getransporteerd om lokaal een nauwkeurig gedoseerde stralingsdosis af te geven. Een belangrijk kenmerk van radioactieve bronnen is dat de stralingsdosis in de nabijheid van de bron zeer hoog is en kwadratisch afneemt met de afstand. Hierdoor worden omliggende gezonde organen, ook wel risico-organen genoemd, per definitie minder blootgesteld aan straling, wat bijdraagt aan de sparing van gezond weefsel.

Behandelplan

Voor de uitvoering van een behandeling is een zorgvuldig opgesteld behandelplan essentieel. In dit plan is vastgesteld hoe lang een bron (de ‘dwelltijd’) van een specifieke radioactieve activiteit op een bepaalde positie (de ‘bronpositie’) binnen de buisjes of naalden moet blijven stilstaan om de gewenste stralingsdosis af te geven. Meerdere buisjes of naalden worden gebruikt, elk met meerdere mogelijke posities waar de bron stil kan staan. Het uiteindelijke behandelplan omvat een patiënt-specifieke, driedimensionale verdeling van de stralingsdosis, berekend op basis van anatomische beeldvorming en dosimetrische optimalisatie.

Het doel bij het opstellen van een behandelplan is om een zo hoog mogelijke dosis op de tumor te verkrijgen bij een zo laag mogelijke dosis op de omliggende risico-organen.

Het behandelplan wordt opgesteld door een planningsteam, dat doorgaans bestaat uit een radiotherapeutisch laborant, een klinisch fysicus radiotherapie en een radiotherapeut.

Het opstellen van een dergelijk behandelplan is complex vanwege de vele factoren die een rol spelen, zoals de positie van de tumor, de omliggende anatomie, de kwaliteit van het implantaat, de vereiste dosis-volumeverdeling, gekwantificeerd door dose-volume indices (DVIs), en in het bijzonder, alle dwelltijden die ingesteld moeten worden. Geavanceerde computersoftware is nodig om deze complexiteit te beheersen en zo goed mogelijke behandelplannen te maken.

Probleemstelling

Voor het computerondersteund opstellen van brachytherapie behandelplannen wordt gebruikgemaakt van inverse optimalisatie [4,5]. Conventionele inverse optimalisatie methoden genereren één plan per keer, waarbij bij ontevredenheid een nieuw plan moet worden gemaakt met aangepaste invoerparameters. Deze invoerparameters zijn niet altijd eenduidig gekoppeld aan de gewenste veranderingen omdat wat de methode optimaliseert, niet precies overeenkomt met waar het planningsteam naar kijkt. Daarom vereist het gebruik van conventionele inverse planning methoden vaak herhaling en uiteindelijk ook aanvullende handmatige aanpassingen aan verblijftijden om het plan klinisch acceptabel te maken. Het planningsproces is hierdoor tijdsintensief en kan afhankelijk van de complexiteit 30 tot 60 minuten duren.

BRIGHT: Een innovatieve aanpak

Bij het maken van brachytherapie behandelplannen is er altijd een afweging tussen de hoogst mogelijke dosis op de tumor en de laagst mogelijke dosis op de risico-organen. Conceptueel maakt dit het opstellen van behandelplannen daarom een optimalisatie probleem met (minstens) twee tegenstrijdige doelen. Hierdoor zijn er per definitie meerdere optimale behandelplannen met een andere afweging tussen dosis op de tumor en dosis op de risico-organen. In een klinisch protocol staan o.a. de doelstellingen voor de DVIs voor zowel de tumor als de risico-organen. Het zijn met name deze DVIs waar het planningsteam naar kijkt, maar waar conventionele methoden niet direct op kunnen optimaliseren (omdat er geen afgeleide van kan worden genomen). Evolutionaire algoritmen (EAs), een vorm van Artificial Intelligence (AI), kunnen dit wel en zijn voorts bij uitstek geschikt om in één keer meerdere oplossingen te vinden die verschillende afwegingen representeren tussen tegenstrijdige doelen. BRIGHT (BRachytherapy via artificially Intelligent GOMEA-Heuristic based Treatment planning) is een geavanceerde methode voor het optimaliseren van brachytherapie behandelplannen. In BRIGHT worden alle doelstellingen in het klinisch protocol gegroepeerd in twee doelfuncties die direct overeenkomen met de twee conceptuele doelen: dekking van de tumor en sparing van risico-organen. De eerste versie van BRIGHT is ontwikkeld door het Amsterdam UMC en Centrum Wiskunde & Informatica (CWI) met behulp van financiering van NWO en Elekta [6]. Het maakt gebruik van het Gene-pool Optimal Mixing Evolutionary Algorithm (GOMEA), een modern EA dat beter en sneller werkt dan traditionele EAs [2,7]. In de context van brachytherapie optimaliseert GOMEA de dwelltijden.

BRIGHT rekent binnen enkele minuten meerdere plannen uit met verschillende afwegingen tussen zoveel mogelijk sparen van de risico-organen en zoveel mogelijk dosis aan de tumor afgeven, en presenteert deze met de bijbehorende DVIs. Plannen die voldoen aan het klinische protocol bevinden zich in de zogeheten ‘Golden Corner’ [Figuur 1].

Het planningsteam kan vervolgens meerdere plannen selecteren, de verschillen tussen de plannen evalueren en het meest geschikte plan voor de desbetreffende patiënt kiezen [Figuur 2].

Dit maakt het opstellen van een behandelplan intuïtiever en efficiënter. Het planningsteam heeft direct beschikking over meerdere geoptimaliseerde behandelplannen die allemaal verschillende afwegingen voorstellen tussen de mate van sparen van de risico-organen en de mate van dosis aan de tumor geven, en waarvan duidelijk is welke voldoen aan het klinisch protocol, zodat vervolgens op intuïtieve wijze het meest toepasselijke plan gekozen kan worden.

In silico en klinische studies

In een retrospectieve studie werd de kwaliteit van BRIGHT-plannen voor de behandeling van prostaatkanker vergeleken met plannen die werden verkregen met de conventionele aanpak [8]. Voor 18 patiënten, behandeld met high-dose rate (HDR) brachytherapie, werden vijf BRIGHT-plannen geselecteerd (drie binnen de ‘Golden Corner’ en twee daarbuiten). Drie ervaren radiotherapeuten beoordeelden geblindeerd alle plannen. In 53 van de 54 gevallen (18 patiënten door drie personen beoordeeld) werd een BRIGHT-plan geprefereerd.

In 2020 werd BRIGHT klinisch in gebruik genomen in het Amsterdam UMC. Tijdens een klinische studie in de periode 2020 en 2021 zijn in het Amsterdam UMC 14 prostaatkankerpatiënten behandeld met HDR brachytherapie volgens een klinisch protocol met 11 doelstellingen voor DVIs (dekking criteria voor de prostaat en de zaadblaasjes en sparing criteria voor de endeldarm, de blaas en de plasbuis). Voor elke patiënt genereerde BRIGHT plannen in de ‘Golden Corner’. Drie plannen uit de ‘Golden Corner’ werden geselecteerd voor nadere evaluatie van de driedimensionale dosisverdeling in de commerciële planningssoftware Oncentra®. Omdat Oncentra® niet gemaakt is om meerdere plannen tegelijk te bestuderen, ontstond hier veel overhead. In het prospectieve gebruik van BRIGHT bleek dat er vaak aanpassingen nodig waren aan de plannen, aangezien andere aspecten een rol speelden die niet mee waren genomen in de retrospectieve studie. De gemiddelde totale tijd om een plan te maken met BRIGHT bedroeg hierdoor 42 minuten (IQR 39-56) [1].

In een samenwerking tussen het Amsterdam UMC, het CWI en het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), mede gefinancierd door KWF en Elekta, is BRIGHT versie 2 ontwikkeld met verbeteringen op alle fronten. Onder andere is het klinische protocol bijgesteld, is het EA versneld en is er een speciaal ontwikkelde gebruikersinterface die het mogelijk maakt om verschillen tussen plannen gemakkelijk te kunnen zien [Figuur 3].

Met deze nieuwe versie is het mogelijk om in slechts 15 minuten tot een geoptimaliseerd behandelplan te komen. Dit omhelst de optimalisatie, het inspecteren van verschillende plannen, en het exporteren van het voor de desbetreffende patiënt geprefereerde plan naar Oncentra®. Handmatige aanpassingen bleken niet langer nodig. 

Extensies van BRIGHT voor complexe situaties

Model met drie doelfuncties

Na het succes van BRIGHT bij prostaatkanker zijn we de technologie verder aan het ontwikkelen om deze ook toe te passen bij baarmoederhalskanker. Hierbij bleek het model met twee tegenstrijdige doelen, gebaseerd op het EMBRACE-II protocol, niet altijd bevredigend omdat er in de praktijk vaak meer eisen zijn aan hoe een behandelplan er uit zou moeten zien dan is vastgelegd in dat protocol. Daarom is BRIGHT uitgebreid met de mogelijkheid om een derde doelfunctie te gebruiken, die ingericht kan worden naar wens. In het LUMC is deze doelfunctie ingericht om meer te kunnen beschrijven over het hoog- en het intermediair-risico gebied van de tumor, en het omliggende gezonde weefsel [Tabel 1] [3].

Met deze configuratie werd in een retrospectieve studie in het LUMC met BRIGHT in 83,6% van de onderzochte gevallen alle EMBRACE-II planningsdoelstellingen behaald, een aanzienlijke verbetering ten opzichte van de 47,2% die met de conventionele klinische aanpak werd bereikt. Verder werd met BRIGHT i.h.a. een significant betere sparing van risico-organen behaald.

Door-optimaliseren

In complexe klinische situaties, zoals bij afwijkende geometrie van de tumor of van risico-organen, of bij suboptimale positionering van het implantaat, kan blijken dat de standaard doelstellingen in het klinische protocol onvoldoende zijn om tot wenselijke plannen te komen.

Met BRIGHT is het mogelijk om na optimalisatie alsnog doelstellingen in het protocol aan te passen of uit te breiden en dan kort door te optimaliseren om ook aan deze doelen zo goed mogelijk te voldoen, terwijl nog altijd de belangrijkste afweging tussen dekking van de tumor en dosis op risico-organen in kaart wordt gebracht [3].

BRIGHT in de praktijk en toekomstperspectief

BRIGHT biedt een efficiënte manier om brachytherapie behandelplannen in enkele minuten te genereren die voldoen aan alle doelstellingen. De software ondersteunt klinische besluitvorming op een intuïtieve manier door meerdere geschikte behandelplannen te presenteren. Daarnaast maakt BRIGHT door-optimalisatie mogelijk voor verdere verfijning van dosisverdelingen in specifieke gevallen.

De software wordt reeds klinisch toegepast voor prostaatbehandelingen in het Amsterdam UMC. Validatie van de resultaten bij baarmoederhalskanker in het Amsterdam UMC vindt binnenkort plaats, en vormt een cruciale stap voorafgaand aan klinische implementatie.

Deze unieke samenwerking is een voorbeeld van hoe door multidisciplinaire samenwerking een unieke verbetering in software verkregen kan worden waardoor de behandeling van patiënten sneller en met meer precisie kan plaatsvinden. De verwachting is dan ook dat deze innovatie zal leiden tot betere behandelresultaten en met name minder bijwerkingen.

We zijn voornemens om in 2025 een brede evaluatie van de BRIGHT software in meerdere ziekenhuizen in Nederland uit te voeren.

Subsidie: NWO, KWF en Elekta

Bronnen:

• [1] Barten DLJ, Pieters BR, Bouter A, van der Meer MC, Maree SC, Hinnen KA, Westerveld H, Bosman PAN, Alderliesten T, van Wieringen N Bel A. Towards artificial intelligence-based automated treatment planning in clinical practice: A prospective study of the first clinical experiences in high-dose-rate prostate brachytherapy. Brachytherapy 2023;22:279-289.
• [2] Bouter A, Luong NH, Witteveen C, Alderliesten T, Bosman PAN. The multi-objective real-valued gene-pool optimal mixing evolutionary algorithm. GECCO ’17: Proceedings of the Genetic and Evolutionary Computation Conference 2017:537-544.
• [3] Dickhoff LRM, Scholman RJ, Barten DLJ, Kerkhof EM, Roorda JJ, Bouter A, Velema LA, Stalpers LJA, Pieters BR, Bosman PAN Alderliesten T. Keeping your best options open with AI-based treatment planning in prostate and cervix brachytherapy. Brachytherapy 2024;23:188-198.
• [4] Karabis A, Giannouli SD, Baltas D. HIPO: A hybrid inverse treatment planning optimization algorithm in HDR brachytherapy. Radiother Oncol 2005;76(S29).
• [5] Lessard EP, Pouliot J. Inverse planning anatomy-based dose optimization for HDR-brachytherapy of the prostate using fast simulated annealing algorithm and dedicated objective function. Med Phys 2001;28:773-779.
• [6] Luong NH, Alderliesten T, Pieters BR, Bel A, Niatsetski Y Bosman PAN. Fast and insightful bi-objective optimization for prostate cancer treatment planning with high-dose-rate brachytherapy. Applied Soft Computing 2019;84:105681.
• [7] Luong NH, Alderliesten T, Bel, A, Niatsetski Y, Bosman, PAN. Application and benchmarking of multi-objective evolutionary algorithms on high-dose-rate brachytherapy planning for prostate cancer treatment. Swarm and Evolutionary Computation 2018;40:37-52.
• [8] Maree SC, Luong NH, Kooreman ES, van Wieringen N, Bel A, Hinnen KA, Westerveld H, Pieters BR, Bosman PAN Alderliesten T. Evaluation of bi-objective treatment planning for high-dose-rate prostate brachytherapy-A retrospective observer study. Brachytherapy 2019;18:396-403.