Bubbels die kanker onthullen

Prostaatkanker is de meest voorkomende vorm van kanker bij mannen. De huidige gouden standaard voor zijn diagnose is het wegnemen van weefsel door het nemen van 12 tot 16 naald biopten. Dit is niet alleen een onprettige procedure; het levert de clinicus weinig informatie met betrekking tot de exacte locatie van de tumor. De chirurgische behandelingsmogelijkheden zijn dan ook vaak beperkt tot het verwijderen van de hele prostaat, of afwachten. Gespecialiseerde beeldvorming zou dan een uitkomst kunnen bieden.

Intro

Prostaatkanker is de meest voorkomende vorm van kanker bij mannen. De huidige gouden standaard voor zijn diagnose is het wegnemen van weefsel door het nemen van 12 tot 16 naald biopten. Dit is niet alleen een onprettige procedure; het levert de clinicus weinig informatie met betrekking tot de exacte locatie van de tumor. De chirurgische behandelingsmogelijkheden zijn dan ook vaak beperkt tot het verwijderen van de hele prostaat, of afwachten. Gespecialiseerde beeldvorming zou dan een uitkomst kunnen bieden. Bij contrast-echografie worden bubbels ter grootte van rode bloedcellen in de bloedbaan geïnjecteerd en vervolgens gefilmd met behulp van ultrasone geluidsgolven. Het gedrag van deze deeltjes blijkt echter af te wijken in de bloedvaten rond een tumor.

Dat het gedrag van de speciaal ontworpen microbubbels zo anders is in de vaten rond een tumor in vergelijking tot gezond weefsel is niet vreemd. Een tumor wil snel groeien, en om dit te kunnen doen heeft het voldoende voedingsstoffen en zuurstof nodig. Om hierin voorzien te worden communiceert een tumor deze dringende behoefte naar nabij liggende vaten. Deze groeifactoren activeren een proces genaamd angiogenese: de vorming van nieuwe bloedvaten in de richting van de vrager. In tegenstelling tot de gestructureerde ontwikkeling van het vatenstelsel bij een embryo, is het netwerk van vaten dat rond een tumor groeit erg chaotisch en heterogeen van aard. De gekronkelde, slecht ontwikkelde en kortgesloten vaten beïnvloeden de beweging van microbubbels aanzienlijk. Het vastleggen van deze dynamiek met echografie lijkt een veelbelovende uitkomst. Echografie wordt namelijk toch al gebruikt voor het leiden van biopten. Een simpele injectie van een wolk microbubbels zou dan voldoende zijn. In de praktijk blijkt het interpreteren van deze metingen echter lastig.

Dynamic contrast enhanced ultrasound

Bij dynamic contrast enhanced ultrasound (DCE-US) worden de ultrasone reflecties van microbubbels die door de bloedvaten bewegen opgevangen. Door de intensiteit van de reflecties op verschillende afstanden van de geluidszender te meten kan een beeld van de microbubbeldistributie worden gevormd. Doordat het maken van een dergelijk 2D-beeld van de prostaat typisch ongeveer 100 milliseconden duurt, kan een video worden gemaakt die een meetfrequentie van 10Hz bereikt (zie Figuur 1). Iedere pixel van deze video representeert de evolutie van microbubbelconcentratie over tijd op die locatie (zie Figuur 2).

Meerdere onderzoekers hebben onderzocht of op amplitude gebaseerde tijd-intensiteitskenmerken zoals de piekintensiteit en de oppervlakte onder de curve gebruikt konden worden voor de detectie van tumoren. De schatting van dergelijke waarden wordt echter sterk beïnvloed door de absorptie van geluidsgolven in weefsel en de instellingen van het echosysteem. Dit beperkt de betrouwbaarheid van dergelijke methoden aanzienlijk.

Onderzoekers aan de Technische Universiteit Eindhoven en het Academisch Medisch Centrum (AMC) Amsterdam ontwikkelden daarom een systeem dat het transportmechanisme van de bubbels uitbuit om de veranderingen in de vaatstructuur als gevolg van angiogenese te detecteren.

Het transportmechanisme van microbubbels

We kijken naar het gedrag van de deeltjes, daarbij onderscheiden we hoe snel ze gaan en hoe snel ze zich verspreiden. Eenmaal in de bloedbaan wordt de wolk van bubbels meegevoerd door convectie, de stroming van het bloed. Dit zorgt ervoor dat de bubbels na de injectie met de rode bloedcellen meebewegen door de organen. Gedurende dit proces zal de bolus ook uitspreiden als gevolg van moleculaire diffusie; de deeltjes bewegen van een plek met een hoge concentratie naar een plek met een lage concentratie. Tijdens haar weg door en naar de microvaten van de prostaat zal zij verder uitgespreid worden door de verschillende paden die het aflegt. Dit laatste fenomeen heet dispersie, en is sterk afhankelijk van de vaatstructuur. De convectie-dispersie vergelijking combineert deze beiden vormen van massatransport in een enkele formule (zie formule 1).

Contrast-ultrasound dispersion imaging (CUDI)

Als angiogenese de structuur van de microvaten verandert en daardoor de snelheid en dispersie van de microbubbels beïnvloedt, kun je door het meten van snelheid en dispersie dus iets vertellen over de aan- of afwezigheid van angiogenese. Dat is precies de hypothese die de ontwikkeling van “contrast-ultrasound dispersion imaging”, oftewel CUDI, motiveerde. Het meten van deze parameters is echter geen eenvoudige taak.

Allereerst wordt het bekende convectie-dispersie model vergeleken met de gemeten DCE-US data. Zoals te zien is in Figuur 2, worden de tijd-intensiteitscurves echter sterk beïnvloed door ruis. Dit is een ingewikkeld statistisch proces, maar er zijn modellen die deze ruis redelijk nauwkeurig kunnen beschrijven; vergelijkbaar met de modellen gebruikt in radarsystemen en astronomie. Het systeem dat de onderzoekers hebben ontwikkeld beantwoordt daarom de volgende vraag: Wat is de kans dat de gemeten DCE-US data daadwerkelijk het gevolg is van bepaalde waarden van dispersie en snelheid; gegeven dat we weten dat er ruis is én dat we weten hoe die ruis zich gedraagt? En, als we dat weten: Wat zijn dan de meest waarschijnlijke waarden voor dispersie en snelheid? 

Deze analyse wordt uitgevoerd voor alle pixels in de DCE-US opname. Hierdoor is het mogelijk om uit dit technisch complexe proces klinisch bruikbare informatie te halen: plaatjes die de arts vertellen waar de bubbels zich anders gedragen en waar de vaatstructuur dus afwijkt. 

CUDI in de praktijk

De methode is getest op een groep van 25 patiënten met prostaatkanker. De DCE-US opnamen vonden plaats in het AMC Amsterdam. Na analyse van de opnamen met het CUDI systeem, werden de resultaten vergeleken met histopathologisch onderzoek; een analyse van de prostaat onder de microscoop.

Op basis van de histopathologie werden goedaardige en kwaadaardige gebieden op het echoplaatje getekend. Vervolgens werd het vermogen van CUDI om individuele pixels als dusdanig te classificeren getoetst. Een parameter die de classificatieprestaties van testen beschrijft, is de oppervlakte onder de zogenaamde Receiver-Operator-Characteristics curve. Een oppervlakte gelijk aan 1 geeft aan dat de test perfect is. Getest op de totale groep van 25 patiënten toont CUDI haar diagnostische waarde, met een oppervlakte van 0.84.

In Figuur 3 wordt een voorbeeld van CUDI beeldvorming gegeven. De klinische relevantie wordt duidelijk als men deze beelden vergelijkt met de histopathologische resultaten. Zowel beeldvorming van dispersie als snelheid met CUDI geeft de clinicus een goede indicatie van de tumorlocatie.

Conclusie

DCE-US biedt de clinicus een unieke manier om de vaten van de prostaat op een kosteneffectieve en minimaal belastende manier te analyseren. Waar amplitudekenmerken onbetrouwbaar bleken, biedt CUDI de mogelijkheid om het transportmechanisme van de geïnjecteerde microbubbels te karakteriseren. Op dit moment wordt het systeem uitvoerig getest in het AMC en het Jeroen Bosch Ziekenhuis in Den Bosch. Uit deze studies moet blijken of de methode voldoende verfijnd is om ingezet te kunnen worden bij de diagnose van prostaatkanker. CUDI is echter nog niet uitontwikkeld. In samenwerking met het Universiteitsziekenhuis van Zhejiang in China wordt CUDI momenteel uitgebreid tot een volledig driedimensionale beeldvormingstechniek. Ook worden vergelijkbare modellen ontwikkeld die het gedrag van zogenaamde targeted bubbels beschrijven. De schil van deze nieuwe bubbels is zodanig gemodificeerd dat de deeltjes zich hechten aan specifieke moleculaire expressies die bij angiogenese aanwezig zijn. Zo kan CUDI structurele en moleculaire eigenschappen van vaten rond tumoren onthullen.

Het uiteindelijke doel van het onderzoeksteam is duidelijk: Het bereiken van nauwkeurige en betrouwbare prostaatkankerdiagnostiek op basis van slechts echografie.