Terug

Gebundeld ultrageluid in de strijd tegen borstkanker
Job Gutteling

07 januari 2013

(Laatst aangepast: 23-05-2016)

Gebundeld ultrageluid in de strijd tegen borstkanker

Publicaties

Borstkanker is de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen. In Nederland zal ongeveer één op de acht vrouwen gedurende haar leven de diagnose borstkanker krijgen. Daarnaast zorgt borstkanker, op longkanker na, voor het grootste aantal sterfgevallen.

Behandeling van borstkanker

De afgelopen decennia is de behandeling van borstkanker steeds minder invasief geworden. In de jaren 70 ondergingen alle borstkankerpatiënten een borstamputatie, terwijl de huidige behandeling bij vrouwen met borstkanker in een vroeg stadium bestaat uit chirurgische excisie met aanvullende radiotherapie (bestraling), in veel gevallen gevolgd door chemotherapie.

Bij de behandeling van kanker is er, net zoals in andere specialismen, in toenemende mate interesse in zogenaamde minimaal invasieve beeldgestuurde behandelingen. Enkele voorbeelden hiervan zijn het onder ultrageluidgeleide uitvoeren van radiofrequente thermoablaties (RFA) en het uitvoeren van een percutane coronaire interventie, ook wel dotteren genoemd, onder röntgen doorlichting.

MR-HIFU voor de behandeling van borstkanker
In het UMCU werken we aan MRI-geleide ‘High Intensity Focused Ultrasound’ (MR-HIFU). HIFU is een therapeutische toepassing van ultrageluid, waarbij de bundel van het ultrageluid gefocusseerd wordt in een brandpunt. In dit brandpunt is de intensiteit van de ultrageluidbundel zo hoog dat er verwarming van het weefsel plaatsvindt. Met HIFU is het mogelijk om grote volumina enkele minuten boven 60 °C te verwarmen, dit is voldoende om het weefsel te ableren. MRI wordt in deze toepassing gebruikt voor het plannen van de ablatie op anatomische beelden en voor de evaluatie van het resultaat van de HIFU-behandeling. Hiernaast is het mogelijk om ‘real-time’ de temperatuursontwikkeling in het weefsel tijdens de ablatie te volgen door middel van MR thermometrie (MRT). ‘Real-time’ informatie over de temperatuursverdeling in het weefsel geeft inzicht in welke gebieden voldoende behandeld zijn en welke gebieden nog extra behandeling nodig hebben. Ook voor de veiligheid van de patiënt is de temperatuursinformatie van groot belang; ongewenste opwarming van omliggende weefsels wordt snel gedetecteerd en de behandeling wordt automatisch afgebroken.

De behandeling van borstkankerpatiënten met MR-HIFU is reeds beschreven door enkele andere onderzoeksgroepen [2-3]. In deze studies werd gebruikt gemaakt van een generiek MR-HIFU systeem waarbij de ultrageluidsbron is ingebouwd in het bed van de MRI scanner (meestal 1.5 Tesla). Hierbij ligt de borstkanker patiënt op de buik boven de ultrageluidsbron, waarbij de borst vlak boven deze bron gepositioneerd werd. Het ultrageluid zal op deze manier niet alleen de tumor zelf  verwarmen, maar ook achterliggend stucturen en organen, zoals ribben, longen en het hart (figuur 1a). Deze weefsels zijn zeer gevoelig voor temperatuursverhogingen en daarom is het belangrijk dat verwarming zoveel mogelijk vermeden wordt. Het UMCU heeft samen met Philips Healthcare een MR-HIFU systeem specifiek voor borstapplicaties ontwikkeld (figuur 2). Patiënten zullen ook op dit systeem in buikligging de HIFU-behandeling ondergaan. Echter de te behandelen borst hangt in een holte die gevuld wordt met water om de ultrageluidsgolven toegang te geven tot het weefsel. De ultrageluidbronnen zijn om deze holte heen gepositioneerd, waardoor het ultrageluid de borst van de zijkant penetreert (figuur 1b). Op deze manier liggen de gevoelige weefsels (ribben, longen, hart) nauwelijks in het ultrageluidveld. Een bijkomend voordeel van dit systeem is de grote apertuur van de ultrageluidbron, waardoor opwarming van de huid voorkomen wordt.

Hoewel dit borst MR-HIFU systeem een aantal voordelen heeft ten opzichte van een generiek MR-HIFU systeem voor het behandelen van borsttumoren, zijn er nog verschillende technische hordes te nemen voordat behandeling met MR-HIFU van borstkanker routinematig in de klinische praktijk gebruikt kan worden. Wij geven hieronder een overzicht van de belangrijkste problemen met daarbij de oplossingen waaraan wij op dit moment werken.

Thermometrie

Zoals eerder is uitgelegd wordt MR thermometrie (MRT) gebruikt voor het geleiden van de HIFU-behandeling. Er zijn verschillende fysische principes die het meten van temperatuur op basis van het MR-signaal mogelijk maken, waarbij gebruikt wordt gemaakt van het feit dat een aantal parameters die het MR-signaal beinvloenden temperatuursafhankelijk zijn. Voorbeelden hiervan zijn de longitudinale relaxatie tijd T1, de transverse relaxatie tijd T2 en de diffusiecoëfficiënt D [4]. Echter de meest gebruikte techniek is gebaseerd op de temperatuursafhankelijkheid van de proton resonantie frequentie (PRF) [5]. Het voordeel van deze techniek ten opzichte van de andere technieken is de lineaire relatie tussen temperatuurveranderingen en de verandering van de PRF. Een ander voordeel is dat de PRF onafhankelijk is van de weefselsamenstelling. Hoewel de temperatuursafhankelijke veranderingen van de PRF klein zijn (0.01 ppm/°C), is het toch mogelijk om emperatuursveranderingen met een precisie van ongeveer 1 °C te meten op basis van faseveranderingen in het MR-signaal.

Invloed ademhaling op thermometrie

Hoewel de PRF-techniek de meest gebruikte methode is voor MR thermometrie, heeft deze techniek toch een aantal nadelen. Eén hiervan is de hoge gevoeligheid voor tijdsafhankelijke magnetische veldverstoringen. Bij MRT in de borst is de toe- en afname van het volume aan lucht in de longen ten gevolgen van de ademhaling de grootste bron van deze tijdsafhankelijke magnetische veldveranderingen. Een eerdere studie uitgevoerd in het UMCU heeft laten zien dat er met de PRF techniek tijdens normale ademhaling temperatuursfouten van gemiddeld 13 °C worden gemeten in de borst [6]. Tijdens diep in- en uitademen worden deze temperatuursfouten nog groter. Om toch precieze metingen tijdens HIFU behandeling te kunnen uitvoeren, zullen deze ademhalingsgerelateerde fouten gecorrigeerd moeten worden. Hiervoor gebruiken wij momenteel een correctiemethode gebaseerd op het multi-baseline (MBL) algoritme. Deze correctiemethode bestaat uit twee fases: een leerfase en een therapiefase. In de leerfase wordt een atlas gevuld met fasebeelden die corresponderen met een bepaalde fase van de ademhaling. De ademhaling wordt gevolgd door middel van een ademhalingsband om de thorax van de patiënte of door middel van een navigator echo loodrecht geplaatst op het diafragma. Een navigator echo is een MRI techniek waarbij snel een klein gedeelte van een weefsel structuur wordt afgebeeld. In deze beelden wordt bijvoorbeeld de overgang tussen diafragma en long automatisch gedetecteerd, hetgeen informatie geeft over de positie van het diafragma. Tijdens de leerfase vindt er geen verhitting plaats, zodat alle faseveranderingen in het MR-signaal gedurende deze fase gerelateerd zijn aan het veranderende longvolume. Zodra de complete ademhalingscyclus dicht genoeg gevuld is met fasebeelden begint de therapiefase. Tijdens de therapiefase worden fasebeelden uit de atlas die corresponderen met dezelfde fase in de ademhalingscyclus, afgetrokken van fasebeelden die tijdens de HIFU-ablatie worden gemaakt. Op deze manier worden faseveranderingen geïnduceerd door de ademhaling gecorrigeerd en kunnen de faseveranderingen, en dus temperatuursverandering, veroorzaakt door de verhitting gemeten worden. Op dit moment wordt deze correctiemethode gebruikt in een klinische fase I studie in borstkankerpatiënten in het UMCU. Het doel van deze klinische fase I studie is het aantonen van de veiligheid en nauwkeurigheid van de MR-HIFU techniek. Hiertoe wordt slecht een klein gedeelte van de borsttumor geableerd met HIFU. Vervolgens wordt de tumor operatief verwijderd en wordt het resultaat van de HIFU-behandeling geëvalueerd op histologische coupes.

Thermometrie in vetweefsel

Hoewel de PRF-techniek zeer gevoelig is voor het meten van temperatuursafhankelijk resonantie frequenties, is het meten van temperatuursverandering in vetweefsel met deze techniek zeer lastig. De temperatuursafhankelijke PRF-verandering van protonen in vet is namelijk enkele orders kleiner dan de PRF-verandering van protonen in waterige weefsels. Om temperatuur te meten in vet zullen dus alternatieve methodes gebruikt moeten worden. Op dit moment is er hernieuwde interesse in het gebruik van T2 voor het meten van temperatuur in vet. In het UMCU onderzoeken we momenteel de temperatuursafhankelijkheid van T2 in borstvetweefsel en wordt gewerkt aan de onwikkeling van MRI methodes om T2 veranderingen snel en nauwkeurig kunnen meten. In de fase I studie beperken we het ablatiegebied tot het waterige tumorweefsel en zijn temperatuurmetingen in het vet nog niet van groot belang. Wanneer echter overgegaan wordt tot complete tumor ablatie zijn temperatuursmetingen in de marges rondom de tumor (vaak vetweefsel) wel belangrijk. Hiervoor zullen hybride thermometrietechnieken, bijvoorbeeld op basis van PRF en T2, worden gebruikt die zowel de temperatuur in klierweefsel als vetweefsel kunnen meten.

Aberratie van brandpunt
Zoals hier boven al vermeldt leidt het gebruik van meerdere ultrageluidbronnen met een grote apertuur geplaatst rondom de borst tot minder opwarming van gevoelige weefsels zoals hart, longen, ribben en huid. Echter door de grote apertuur van de ultrageluidbronnen is de kwaliteit van het brandpunt, d.w.z. de locatie en de vorm van het brandpunt, heel gevoelig voor inhomogeniteiten in het weefsel dat behandeld wordt. Borstweefsel is een heterogene mix van klier- en vetweefsel dat zou kunnen leiden tot verminderde kwaliteit van het brandpunt. In het UMCU onderzoeken we momenteel de invloed van borstweefsel op de kwaliteit van het brandpunt met behulp van humane borst specimen. Verder wordt er gewerkt aan ‘real-time’ correctiemethodes van het brandpunt op basis van anatomisch MRI beelden en ultrageluidsimulaties [7].

Conclusie

Het nieuw borst MR-HIFU systeem is nu al zo ver ontwikkeld dat het op dit moment gebruikt wordt voor een klinische phase I studie. Tegelijkertijd wordt er hard gewerkt aan het verder verfijnen van het systeem met als doel dat MR-HIFU binnen afzienbare tijd gebruikt kan gaan worden voor borsttumorablatie in de dagelijkse klinisch praktijk.

[1] Integraal Kankercentrum Nederland. zie www.iknl.nl
[2] H. Furusawa et al, Magnetic resonance-guided focused ultrasound surgery of breast cancer: reliability and effectiveness. J Am Coll Surg, juli 2006, Vol 203, pp. 54-63
[3] D. Gianfelice et al, MR imaging-guided focused US ablation of breast cancer: histopathologic assessment of effectiveness-- initial experience. Radiology, juni. 2003, Vol 227, pp 849-55
[4] BD de Senneville et al, MR thermometry for monitoring tumor ablation. Eur Radiol., september 2007, Vol 17, pp 2401-10
[5] Y Ishihara et al, A precise and fast temperature mapping using water proton chemical shift, Magnetic resonance in medicine, december 1995 Dec, Vol 34, pp. 814-23
[6] NH Peters et al, Do respiration and cardiac motion induce magnetic field fluctuations in the breast and are there implications for MR thermometry? J Magn Reson Imaging, maart 2009, Vol 29, pp. 731-5
[7] C Mougenot et al, High intensity focused ultrasound with large aperture transducers: a MRI based focal point correction for tissue heterogeneity, Med Phys, april 2012, Vol 39, pp.1936-45

Toon alle referenties

Auteur