Terug

Protonentherapie: theorie, praktijk en kansen voor de toekomst.
Redactie MT-Integraal

03 november 2014

(Laatst aangepast: 29-06-2018)

Protonentherapie: theorie, praktijk en kansen voor de toekomst.

Publicaties

In 2013 is er door de Nederlandse overheid groen licht gegeven om vier centra voor protonentherapie te bouwen. Zorgverzekeraars Nederland gaf op 8 juli 2014 echter aan dat één centrum voldoende moet zijn [1]. Dit heeft alles te maken met de dunne bewijslast rondom de meerwaarde van protonentherapie voor een groot aantal vormen van kanker. Prostaatkanker is hier een exemplarisch voorbeeld van. De theoretische voordelen van protonentherapie bij prostaatkanker kunnen in de realiteit nog niet worden waargemaakt of vastgesteld. In dit stuk worden de potentiële voor- en nadelen van protonentherapie uiteengezet. Vervolgens wordt de huidige stand van zaken bekeken, om uiteindelijk een toekomstperspectief te geven.

Inleiding

Al tientallen jaren wordt er geëxperimenteerd met het bestralen van kankerpatiënten met protonen. In die tijd is er veel kennis opgedaan over protonentherapie en zijn behandelingsmethoden sterk verbeterd. Ondertussen wordt in de Verenigde Staten het nut van protonentherapie onderkend. Zo schrijft de American Society for Radiation Oncology (ASTRO) in een modelbeleid van mei 2014 dat er duidelijk bewijs is voor het nut van protonentherapie voor een aantal tumoren bij de ogen, schedel, ruggengraat en lever. Ook voor het behandelen van een aantal soorten tumoren bij kinderen blijkt protonentherapie zeer geschikt [2]. Deze vormen van kanker zijn echter relatief zeldzaam. Er wordt dus ook gekeken naar het toepassen van protonentherapie bij meer voorkomende vormen van kanker, zoals prostaatkanker. Of behandelen met protonen in het geval van prostaatkanker beter is dan de huidige fotonentechnieken zoals intensiteits gemoduleerde radiotherapie (intensity modulated radiation therapy, IMRT) is op dit moment onderwerp van discussie.

Potentiële voor- en nadelen protonentherapie

Voor radiotherapie kunnen verschillende soorten ioniserende straling worden gebruikt. Op dit moment wordt voor het bestrijden van prostaatkanker vooral gebruik gemaakt van röntgenstraling, oftewel fotonen. Een foton heeft geen massa en geen lading, waardoor fotonen gemakkelijk door weefsel heen kunnen dringen. Na een opbouw van de hoeveelheid straling aan het begin van het weefsel, ligt de stralingspiek op een paar centimeter indringdiepte. (Figuur 1) Dit betekent dat, als je dieper liggend weefsel zoals de prostaat wilt bestralen, het weefsel wat tussen de bron en de tumor ligt een hogere dosis krijgt dan de tumor zelf.

Aangezien de prostaat dicht bij de blaas en het rectum ligt, moet er nagedacht worden over manieren om de dosis op deze organen beperkt te houden. Om dit te bereiken wordt momenteel vooral IMRT toegepast [3]. Bij IMRT wordt er vanuit meerdere richtingen met verschillende intensiteiten bestraald. Gevolg is een kleinere dosis over een groter volume van gezond weefsel, in plaats van een grotere dosis lokaal. Hiermee wordt een te hoge dosis op nabijliggende organen vermeden. Bovendien kan met IMRT de dosis beter worden aangepast aan de vorm van de tumor. Met IMRT kan dus bij dezelfde stralingsintensiteit omliggend gezond weefsel beter gespaard worden dan bij meer conventionele fotonentechnieken zoals 3-dimensionale conformele radiotherapie [4].

Toch is het inherent aan technieken op basis van fotonen dat zowel voor als achter de tumor gezond weefsel beschadigd raakt. Hier ligt de grootste belofte van protonentherapie. Protonen hebben namelijk de eigenschap dat zij, afhankelijk van hun energie, op een bepaalde diepte het grootste gedeelte van hun energie afgeven. Dit gebeurt op de zogenaamde Braggpiek, welke rood is weergegeven in Figuur 1. Dit betekent dat, bij een zelfde dosis op de plaats van de tumor, er voor de tumor minder en achter de tumor zelfs praktisch geen dosis wordt afgegeven. Om de gehele tumor te bestralen, is het technisch mogelijk om de Braggpiek te verbreden. Dit is weergegeven met een blauwe lijn in Figuur 1. Uit Figuur 1 valt af te leiden dat, in theorie, de dosis op gezond weefsel bij protonentherapie veel kleiner is dan bij röntgentherapie. De belofte van protonentherapie is dan ook dat gezond weefsel veel beter gespaard kan worden. Dit is, gezien de ligging in het lichaam, voor organen als de prostaat zeer belangrijk.

Nog een voordeel van protonentherapie is dat protonen een wat groter radiobiologisch effect hebben dan fotonen, waardoor ze bij dezelfde energie, meer schade doen aan kankercellen [5].

 

Buiten deze theoretische voordelen van protonentherapie voor de behandeling van prostaatkanker, zijn er ook een aantal potentiële nadelen. Zo zijn er nog geen technieken in gebruik om in vivo de energieafgifte van de protonen, of de ligging van de Braggpiek, te controleren. Aangezien voor dieper liggende doelen, zoals de prostaat, er meer onzekerheden gaan optreden in de afstand die de protonen afleggen, kan gebrek aan controle leiden tot hogere doses op omliggende weefsels [7].

Ook beweging van het doel kan leiden tot problemen. De energieafgifte van protonen valt na de Braggpiek zeer snel af. Dit betekent dat bij een kleine beweging van het doel, een deel van het doel niet of onvoldoende bestraald wordt. De prostaat is hier gevoelig voor, omdat deze veel beweegt door de nabijheid van het rectum en de blaas. Hiervoor moet dus gecompenseerd worden.

Een veel besproken nadeel van protonentherapie zijn de kosten. Uit een onderzoek in de Verenigde Staten bleek bijvoorbeeld dat de mediaan van het door de verzekering uitgekeerde bedrag voor protontherapie op $32.428,- lag, terwijl dat voor IMRT $18.575,- was [8]. Dit verschil in kosten betekent dan ook dat er kritisch gekeken moet worden naar voor welke behandelingen protonentherapie echt noodzakelijk is.

Figuur 1De verdeling van de dosis uitgezet tegen de diepte in het weefsel voor fotonen (groen), een zuivere, niet gemanipuleerde protonenbundel (rood) en gemanipuleerde protonenstraling (blauw). Afbeelding: M. Engelsman, HollandPTC [6]

Huidige status protonentherapie

Op dit moment wordt gebouwd aan het eerste Nederlandse behandelingscentrum voor protonentherapie. Dit wil niet zeggen dat de techniek nog puur experimenteel is. Wereldwijd zijn er al meer dan 85.000 mensen met protonen bestraald [9]. Uit deze ervaringen is al veel data vergaard omtrent protonentherapie. Echter, er zijn nog geen afgeronde dubbelblinde onderzoeken met grote aantallen patienten, over meerdere centra (gerandomiseerd fase 3 onderzoek) die protonentherapie rechtstreeks vergelijken met hedendaagse fotonentechnieken zoals IMRT.

Uit de huidige studies over beschadiging van gezond weefsel bij het behandelen van prostaatkanker, komen verschillende resultaten. Zo lijkt een aantal single-arm experimenten te wijzen op minder schade aan het gastro-intestinale en het urogenitale systeem bij het gebruik van protonentherapie ten opzichte van IMRT [10].  Daarentegen lijkt een tweetal studies van databases juist weer te wijzen op minder beschadiging van gezond weefsel met IMRT [11][12]. Een andere op database gebaseerde studie toonde aan dat het urogenitaal systeem zes maanden na de behandeling minder leed onder protonentherapie, maar na 12 maanden waren de verschillen tussen IMRT en protonentherapie niet significant [8].

Al deze studies vergelijken IMRT met de techniek van passief verstrooide protonen. Bij deze techniek wordt de protonenbundel gevormd door materiaal tussen de bron en de patient te zetten. Door dit materiaal op de juiste manier te vormen, wordt de vorm van de bundel aangepast aan het te bestralen gebied. Op dit moment worden echter bijna alle behandelingscentra uitgerust met pencil beam scanning. Bij pencil beam scanning wordt de bundel protonen gericht door gebruik te maken van magneten. Doordat er geen mallen op maat gemaakt hoeven te worden, scheelt dit in de behandelkosten en de tijd dat een patient moet wachten [13]. Verder maakt pencil beam scanning het mogelijk om de dosis gericht aan te passen, waardoor de bundel beter overeenkomt met de vorm van de tumor. Dit opent de mogelijkheid om intensiteits gemoduleerde protonentherapie toe te passen (IMPT). Deze techniek heeft de voordelen van IMRT, maar dan met een lagere dosis buiten de tumor, zoals ook is aangetoond in studies op basis van modellen [14].

Toekomst

Buiten het onderzoeken en toepassen van de verschillende nieuwe mogelijkheden van pencil beam scanning, zijn er nog andere manieren om protonentherapie te verbeteren. Zo lopen er verschillende onderzoeken naar het in vivo waarnemen van de indringdiepte van de protonen. Zeker voor de prostaat is dit relevant, vanwege de nabijliggende organen die gespaard moeten worden [15][16].

Verder is een belangrijk aspect het terugdringen van de kosten. Buiten het steeds compacter en goedkoper maken van de apparatuur, lijkt er nog een optie te zijn om kosten terug te dringen. Uit recente onderzoeken lijkt naar voren te komen dat een korte heftige protonenbehandeling net zo veilig kan zijn als een uitgebreide behandeling [17]. Op dit moment loopt er zelfs een onderzoek wat patienten met 5 hoge dosis behandelingen vergelijkt met patienten die 44 conventionele behandelingen ondergaan [18]. Dit zou, naast gemak voor de patient, een significante kostenbesparing opleveren.

 

Toekomst protonentherapie in Nederland
Op dit moment hebben vier instituten in Nederland een vergunning gekregen om een faciliteit voor protonentherapie te bouwen: HollandPTC in Delft, GPTC in Groningen, MAASTRO in Maastricht en APTC in Amsterdam. Nu de zorgverzekeraars hebben aangegeven slechts behandelingen bij één centrum te vergoeden, is het onduidelijk welke van de initatieven aan het langste eind gaat trekken [19]. Op dit moment is Zorgverzekeraars Nederland bezig met het objectief vergelijken van de vier centra. Beperking tot één centrum zal betekenen dat, waar bij het verstrekken van de vergunningen uitgegaan werd van het behandelen van 2200 patienten per jaar, er nu nog ongeveer 600 patienten per jaar behandeld kunnen worden. Ook zal er minder ruimte zijn voor wetenschappelijk onderzoek. Afhankelijk van de keuze van Zorgverzekeraars Nederland zullen tussen 2016 en 2018 de eerste patienten in Nederland met protonen behandeld worden.

Conclusie

De lokalere energieafgifte van protonen is een groot voordeel ten opzichte van conventionele fotonenstraling. Ook voor de behandeling van prostaatkanker zou gebruik van protonentherapie omliggend weefsel kunnen sparen. Op het moment is er echter, mede door het ontbreken van een fase 3 gerandomiseerd onderzoek, geen eenduidig klinisch bewijs dat protonentherapie, voor behandeling van prostaatkanker, de hogere kosten waard is. Als in de toekomst gerichter kan worden bestraald met protonen, door bijvoorbeeld IMPT toe te passen en tegelijkertijd kosten omlaag kunnen worden gebracht door de bouw van goedkopere versnellers en het toepassen van een kleiner aantal behandelingen per patient, zou protonentherapie voor bestraling van veel meer vormen van kanker lonend kunnen zijn. 

Dit artikel is geschreven door Teun Minkels, student Applied Physics aan de Technische Universiteit Eindhoven, in het kader van het vak ‘Klinische fysica bijzondere onderwerpen’. Het vak wordt begeleid en beoordeeld door prof. dr.ir. P.F.F. Wijn. 

 

[1] Zorgverzekeraars willen starten met één Nederlands centrum voor protonentherapie. Zorgverzekeraars Nederland. [Online] 8 Juli 2014. [Citaat van: 31 Augustus 2014.]

[2] Oncology, American Society for Radiation. Model Policy Proton Beam Therapy. sl : American Medical Association, 2014.

[3] Gray, P.J. en Efstathiou, J.A. Proton Beam Radiation Therapy for Prostate Cancer- Is the Hype (and the Cost) Justified? New York : Springer Science+Business Media, 2013.

[4] Wong W.W., Vora S.A., et al. Radiation dose escalation for localized prostate cancer. Cancer. 2009, Vol. 115, 23.

[5] Niederhuber John E., et al. Abeloff's Clinical Oncology. Philadelphia : Saunders, Elsevier, 2013.

[6] M. Engelsman. Vraag en Antwoord. HollandPTC. [Online]

[7] Goitein M. Magical protons? International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 2008, Vol. 70, 3.

[8] Yu J.B., Soulos P.R., et al. Proton Versus Intensity-Modulated Radiotherapy for Prostate Cancer: Patterns of Care and Early Toxicity. Journal of the National Cancer Institute. 2013, Vol. 105, 1.

[9] Protonentherapie. HollandPTC. [Online] [Citaat van: 22 Augustus 2014.]

[10] Slater J.D., Rossi C.J., et al. Proton therapy for prostate cancer: the initial Loma Linda University experience. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 2004, Vol. 59, 2.

[11] Kim S., Shen S., et al. Late Gastrointestinal Toxicities Following Radiation Therapy for Prostate Cancer. European Urology. 2011, Vol. 60, 5.

[12] Sheets N.C., Goldin G.H., et al. Intensity-Modulated Radiation Therapy, Proton Therapy, or Conformal Radiation Therapy and Morbidity and Disease Control in Localized Prostate Cancer. The Journal of the American Medical Association. 2012, Vol. 307, 15.

[13] Marc M., Langenegger A. Proton Therapy: Scattering versus Scanning. Medical Physics Web. [Online] 28 Mei 2010. [Citaat van: 19 Augustus 2014.]

[14] Lomax AJ, Pedroni E., et al. The clinical potential of intensity modulated proton therapy. Zeitschrift für Medizinische Physik. 2004, Vol. 3, 14.

[15] Lu HM. A potential method for in vivo range verification in proton therapy treatment. Physics in Medicine and Biology. 2008, Vol. 53, 5.

[16] Testa M., Min CH., et al. Range verification of passively scattered proton beams based on prompt gamma time patterns. Physics in Medicine and Biology. 2014, Vol. 59, 15.

[17] Dearnaley D., Syndikus I., et al. Conventional versus hypofractionated high-dose intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer: preliminary safety results from the CHHiP randomised controlled trial. Lancet Oncology. 2012, Vol. 13, 1.

[18] GU002-10/NCT01230866.

[19] ZN wil maar één protonencentrum. NOS. [Online] 8 Juli 2014. [Citaat van: 16 September 2014.] 

Toon alle referenties

Auteur